Сон под микроскопом. Что происходит с нами и мозгом во время сна

Глава IV
Биологические часы

Предсказуемость чередования дня и ночи

Наше понимание мира основывается на уже привычном для каждого взрослого человека представлении, что время необратимо движется вперед и будущее скрыто до определенного момента, а когда тот наступает, будущее становится настоящим. Один из ведущих физиков-теоретиков, он же один из влиятельных мыслителей мира по оценке журнала «Форин полиси»^[48] за 2019 год, Карло Ровелли – итальянский и американский ученый и писатель – задался вопросом: почему мы помним прошлое, но не помним будущего? Нам кажется, что прошлого не изменить, а то, что должно произойти в будущем, предопределено – беспричинно многие считают до сих пор. Но так ли это?

Мы устроены и запрограммированы так, чтобы быть готовыми встретить будущее!

Факты – упрямая вещь, и сегодняшние знания о циркадианных ритмах явно и непреложно свидетельствуют о том, что будущее или его ожидание – в прямом или переносном смысле – определяет во многом то, что происходит с нами здесь и сейчас. Звучит странно? Нет! Мы не просто способны предугадывать грядущее, а делаем это постоянно, и эта наша способность – наш «модус операнди»^[49] – одна из самых жизненно важных, без которой не было бы на Земле не только нас с вами, но и жизни вообще. Ведь мы устроены и запрограммированы так, чтобы быть готовыми встретить будущее! Если оно застигнет нас врасплох – наше существование может в мгновение стать уделом прошлого, а от нас останутся лишь воспоминания, если вообще будет кому о нас вспоминать. С позиций дарвиновской теории эволюции способность предугадывать, что произойдет в будущем, – важнейший признак, который, естественно, передается по наследству при условии, что его носитель справился с основной задачей и дожил до момента, чтобы оставить потомство.

Мы живем в предсказуемом мире. Причем он настолько прогнозируемый, что становится невероятно скучно, когда начинаешь думать об этом. День всегда сменяется ночью. Это раз. Ночь с умопомрачительной вероятностью в сто процентов – ни больше, ни меньше – заканчивается с наступлением утра. Два. Что следует за утром? Конечно, день, или вы можете представить что-то другое? А дальше наступает вечер. Это уже три и четыре. За понедельником следует вторник – естественно, по календарю. Для собственного удобства человечество придумало календари, которые делят время на дни, недели, месяцы и годы. Пятый день недели называется «пятницей», и за ней непременно приходит суббота. А первое число месяца сменяется вторым, январь – февралем, лето – осенью… Нужно продолжать?

Предсказуемость будущего определяет то, что мы делаем в настоящем. Но если ожидаемого не происходит, то непременно последует недоумение и разочарование. Помните, как Алису в Стране чудес^[50] озадачило замечание Королевы о том, что варенье – по уговору – полагается только «по прочим дням»: «либо завтра, либо вчера, но только не нынче». Возражение Алисы, что «завтра» на следующий день станет «сегодня», вызвали лишь сочувствие Королевы, а у Алисы, в свою очередь, острое чувство несправедливости. Что может быть более удручающим, чем совершенное отсутствие контроля над будущим и неспособность что-либо по этому поводу изменить? Ведь когда время останавливается на настоящем, это противоречит нашей природе, которая требует ясности и определенности будущего. Чем больше неясность, тем меньше шансы на выживание.

Некоторые ученые считают, что бóльшая часть активности мозга и бóльшая часть энергетических ресурсов, которые требуются для поддержания этой мозговой деятельности, связаны именно с постоянной необходимостью сравнивать ожидаемое с происходящим в действительности. В свою очередь, наше поведение находится под постоянным контролем процесса, который оптимизирует следующие шаги и действия в зависимости от того, необходима ли коррекция или нет. Это может происходить в некоторой степени сознательно, но чаще – подсознательно, именно потому, что для этого требуется слишком много мозговых ресурсов. Впрочем, когнитивная составляющая нашей способности предсказывать, скорее всего, невелика. Главное, в чем проявляется эта уникальная способность всех живых организмов, – в биологических или циркадианных ритмах. В переводе с латыни circa означает «около», а dies – «день» – чередование процессов, близкое к смене дня и ночи.

Внутренний ритм

Обе сегодня существующие стратегии взаимодействия живых организмов с изменениями в окружающей среде мы не раз будем обсуждать в книге. Одна из них – это способность реагировать на внешние раздражители: быстро, эффективно и соответственно или адекватно раздражителю и его способности нанести вред или принести пользу. Эта способность важна и в значительной степени адаптивна, так как ответ происходит только по мере необходимости и пропорционально воздействию; именно такая реакция позволяет не тратить понапрасну ограниченные энергетические ресурсы и жертвовать другими видами активности, если влияние раздражителя можно проигнорировать. Вторая стратегия – считается, что более древняя, – основана на «пред-ожидании», или способности реагировать в соответствии с предсказуемыми изменениями в окружающем мире. Это, впрочем, распространяется и на наш внутренний мир, заключенный в хрупкую оболочку из плоти и крови. Биологические ритмы относятся именно к этому типу стратегий.

Смысл циркадианных ритмов и состоит в том, чтобы предсказывать и ожидать чередование дня и ночи с весьма высокой точностью. И главное – обеспечивать готовность нашего организма, включая его физиологию и биохимию, к предстоящему переживанию состояний через несколько часов. Возникшие и совершенствующиеся в течение миллиардов лет биологические часы раньше считались очень инертным и неподатливым процессом. В значительной степени это так и есть.

Смысл циркадианных ритмов и состоит в том, чтобы предсказывать и ожидать чередования дня и ночи с весьма высокой точностью.

Известное наблюдение XVII века стало отправной точкой возникновения науки о биоритмах – хронобиологии. Французский астроном Жан-Жак де Меран заметил, что движения листьев мимозы, которые в течение дня следовали движению солнца, – гелиотропизм – продолжались, даже если растение помещали в совершенную темноту. Последующие несколько десятилетий наблюдений, во время которых было исключено влияние температуры внешней среды, подтвердили эти результаты. Оказалось, что движения листьев действительно происходят не как следствие движения за солнцем, а – и это главное! – независимо и самопроизвольно, вследствие каких-то внутренних причин. Получалось, что растение каким-то образом «знает» о вращении солнца – в силу его предсказуемости – и инстинктивно ведет себя так, чтобы получать максимальную пользу от света, который необходим для фотосинтеза. Очевидно, что в темноте эти движения листьев совершенно бессмысленны и даже наоборот: растение теряет драгоценную энергию, не получая ничего взамен. Впрочем, несложно представить, что ситуация – оказаться в темной комнате один на один с любопытным ученым – это не то, к чему мимоза готовилась на протяжении миллионов лет эволюции. Даже если этот гипотетический сценарий предполагался как один из возможных, все же его вероятность ничтожно мала по сравнению с уверенным ожиданием того, что солнце взойдет на востоке, пройдет по небосклону со скоростью приблизительно 15 градусов в час и непременно зайдет за горизонт на западе – вы же не будете возражать, что не только мимоза рассчитывает на аккуратность и предсказуемость этого глобального процесса.

Другой, более актуальный и знакомый большинству пример – джетлаг. До изобретения самолетов синдром смены часового пояса не был известен и едва ли мог проявляться и влиять на нас. Что может быть более удручающим, чем раннее пробуждение на следующий день после трансатлантического перелета из Европы в Америку: находите себя в постели среди ночи, знаете, что не выспались, и одновременно понимаете, что сна нет ни в одном глазу и заснуть просто невозможно. Феномен джетлага возникает из-за рассогласования между внутренним временем, которое диктуется биологическими часами, и временем «снаружи». Или, наоборот, в зависимости от того, когда произошло приземление, ваш организм требует сна, а за окном светит солнце, вы готовитесь к важному докладу на совещании и впереди предстоит долгий вечер разговоров и обильный ужин, который не совсем уместен в пять часов утра по внутренним часам.

Путь к пониманию того, откуда берутся биологические ритмы, был долгим и тернистым. Термин «циркадианные ритмы» предложил американский ученый Франц Халдберг в 1959 году. Он, один из основоположников современной хронобиологии, умер в 2013 году, так и не получив Нобелевской премии, на которую его неоднократно номинировали. К середине прошлого века не осталось никаких сомнений, что такие ритмы – фундаментально важный биологический процесс, который реально существует, а не просто артефакт измерений или нечто, что возникает само по себе пассивно как ответ на внешние изменения. Существование биоритмов было установлено на лабораторных животных еще в 1920-х годах, когда ученые заметили, что активность и покой животных происходят примерно в одно и то же время, независимо от условий, в которых подопытные находились, – в совершенной темноте, например, но при постоянной температуре и непрекращающемся доступе к пище и воде.

Подобные наблюдения, в которых участвовали люди, на протяжении нескольких десятилетий проводились другим основателем хронобиологии Юргеном Ашоффом^[51]. В конце 1950-х исследователь увлекся серией уникальных бункерных экспериментов, в которых изолированные от внешней временнóй информации участники жили только по собственным биологическим часам. Ашофф, кстати, начал исследования с себя и провел довольно много времени в бункере. Воспитав множество учеников – пионеров хронобиологии, – ученый внес огромный вклад в современные представления о биологических часах, уточнив, что «внутренние сутки» человека редко равны в точности 24 часам. Их период или меньше, или больше, и каждый день осуществляется подстройка – световая адаптация к земным суткам. Как происходит этот процесс? Для этого необходимо совершить небольшую виртуальную экскурсию в молекулярные и нейроанатомические механизмы биологических часов.

Экскурс в механизм биологических часов

Ключевым моментом в функционировании молекулярных биологических часов является существование так называемой отрицательной обратной связи. Это знакомое каждому явление, стоит только вспомнить о термостате, приборе, который поддерживает определенную температуру в жилом доме, например. Уменьшение температуры ниже установленной запускает обогрев, а при достижении нужного значения обогреватель выключается; затем цикл повторяется – снова и снова. В этом примере температура – и регулируемый, и регулирующий фактор. Чем выше ее установить, тем скорее включится обогреватель. Многие физиологические процессы используют принцип отрицательной обратной связи, чтобы поддерживать постоянство внутренней среды – так называемая гомеостатическая регуляция. Например, похожим образом настраивается и гомеостатический механизм для регуляции сна: чем дольше человек или любой живой организм не спит, тем в большей степени проявляется необходимость сна, и, наоборот, чем дольше мы спим, тем меньше потребность во сне. Но вернемся к биологическим ритмам.

Отрицательная обратная связь осуществляется через контроль экспрессии генов – процесса, который влияет на преобразование генетической информации в продукт – белки или РНК, длинную цепь рибонуклеиновой кислоты. Ученые обнаружили, что перенос информации с ДНК на РНК, или транскрипция некоторых генов, происходит ритмически. Информация, «записанная» в виде последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК – дезоксирибонуклеиновой кислоты, – должна транскрибироваться, то есть переписываться на молекулу РНК в такой форме, которую может интерпретировать механизм синтеза белка. На этом этапе РНК транспортируется из ядра клетки в сложное мембранное образование внутри клетки – эндоплазматическую сеть (ретикулум), – где происходит следующий важный этап – трансляция. Трансляция – это собственно синтез белка, который состоит в том, что генетический код, записанный в РНК, определяет последовательность аминокислот в полипептидной цепи. После того как белок построен, он должен определенным образом свернуться, приняв некоторую трехмерную структуру^[52], которая в конечном счете и определяет его функцию, предназначение и последующую судьбу.

Посттрансляционные модификации белков, которые включают процессы, запускающие их деградацию, очень важны на этом этапе, в котором участвует ряд ферментов, присутствующих в транспортных органеллах и цитоплазме. Цикл начинается с того, что белки BMAL1 и CLOCK^[53] – одна из двух важных пар белков часовых генов, задействованных в «работе» циркадианного ритма, связываются с участком ДНК, который отвечает за синтез других компонентов, таких как PER и CRY^[54] – вторая пара белков часовых генов, – и запускает их транскрипцию. Эта пара PER и CRY, сформировавшись в эндоплазматической сети, затем формирует комплексы, которые транспортируются обратно в ядро и останавливают собственную транскрипцию путем взаимодействия с первой парой BMAL1 и CLOCK. В свою очередь, эти белки запускают и ингибируют^[55] транскрипцию множества других генов, которые действуют таким же образом и, как следствие, также регулируются ритмически. Далее, находясь в цитоплазме, PER и CRY постепенно утилизируются и нейтрализуются. Когда их уровень снижается, уменьшается их ингибирующее влияние на BMAL1 и CLOCK, которые получают «зеленый свет» для запуска нового цикла транскрипции PER и CRY и т. д. В последние десятилетия были открыты несколько других вспомогательных циклов, регулирующих главный. Таким образом, сохранение квази-24-часового-ритма поддерживается благодаря взаимодействию множества элементов, которые проявляются в наших дневных ритмах поведения, физиологии, сна и бодрствования.

Первыми и важными исследователями биологических часов считаются американский физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер и его ученик, генетик, изучавший хронобиологию, Рональд Конопка. В 1971 году ученые идентифицировали ген, влияющий на циркадианный ритм, назвав его period. А три американских генетика в 2017 году получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытия молекулярных механизмов, управляющих циркадианным ритмом: Майкл Росбаш, Джеффри Холл и Майкл Янг^[56]. В 1994 году группа под руководством Джозефа Такахаши открыла у лабораторных мышей ген cloсk, который играет центральную роль в их биоритмах. Это стало свидетельством того, что механизм биологических часов устроен по одному и тому же принципу у многих, если не у всех, живых организмов.

Точность биологических часов

Впоследствии было также доказано, что молекулярные биологические часы присутствуют в каждой клетке организма и многие внутриклеточные процессы определяются временем в каждый данный момент. Днем, например, активизируются процессы синтеза и накопления метаболических ресурсов, а ночью – их употребления. Живые организмы обладают феноменальной способностью «рассчитывать» приход и расход энергетических субстратов. Как мы уже упоминали, недавно ученые выяснили, что темпы расщепления крахмала ночью, когда фотосинтеза не происходит, в точности рассчитаны так, чтобы продержаться до утра, когда появится первая возможность восполнить запасы. С другой стороны, опыты с мутированием генов, которые формируют отрицательную обратную связь транскрипции и трансляции, показали, что часы можно замедлить или ускорить, но нарушение их хода не обходится без последствий. Известно, что мыши, у которых нарушено производство белка BMAL1, не только потеряны во времени (по крайней мере, если их содержать в условиях постоянного освещения или в темноте), но и страдают метаболическими нарушениями. Подобным же образом хронический джетлаг или работа в ночную смену, неизбежно нарушающие биологические ритмы, влекут за собой целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний и нарушения обмена веществ. Так, наличие биоритмов и точное функционирование биочасов максимально способствует выживанию в предсказуемом мире. Однако в цену этого качества заложены трудности или даже невозможность приспособиться к непредсказуемым изменениям.

Другой основополагающий принцип внутренних биологических часов – их синхронизация с вращением Земли. Как любят говорить хронобиологи: в чем смысл часов, если они не показывают правильное время? Главный сигнал, который сообщает о внешнем времени, – это уровень освещения. Свет, падающий на сетчатку глаза, активирует фоторецепторы, которые передают сигнал в так называемое супрахиазматическое ядро гипоталамуса, находящееся в обоих полушариях прямо над пересечением зрительного нерва. Супрахиазматическое ядро – главная анатомическая структура мозга, ответственная за получение световой информации (именно сюда и поступает первый и главный поток информации извне) и передачу этой информации всем остальным органам и клеткам организма, которые не получают свет непосредственно.

Наличие биоритмов и точное функционирование биочасов максимально способствуют выживанию в предсказуемом мире.

Фоторецепция – восприятие света – позволяет различать предметы и узнавать себя в зеркале, а также необходима для настройки биоритма. Ответ растений и животных на свет может заключаться в том, чтобы ориентироваться по отношению к источнику света или совершать направленные в ту или иную сторону движения в ответ на свет. Но собственно зрение – способность видеть предметы – и участие света в настраивании наших внутренних часов – не одно и то же. Удивительно, что иногда незрячие пациенты могут реагировать на день и ночь и, таким образом, жить в гармонии с внешним миром. К сожалению, в других случаях потеря зрения включает также утрату циркадианной настройки, тогда слепые пациенты испытывают постоянный джетлаг. Чтобы помочь таким пациентам справиться с потерей ритма, ученые пытаются понять, как можно настроить внутренние часы без помощи света. Было установлено экспериментально, что свет непосредственно влияет на транскрипцию некоторых ключевых элементов транскрипционно-трансляционного механизма регуляции биоритма. Это значит, что, хотя в норме внутренние биологические часы настраиваются на время, диктуемое извне, это знание открывает новые возможности для «перевода стрелок» другими способами. Например, изобретение фармакологических препаратов направленного действия на компоненты внутренних часов сможет решить эту проблему.

Другие факторы, которые влияют на настройку часов, – это время употребления пищи или социальные факторы. Например, если мышей держать в совершенной темноте, но кормить в определенное время суток, они будут просыпаться за час-два до кормления и ждать его. Самое удивительное, что супрахиазматическое ядро не является необходимым для этого типа биологических часов. Если его инактивировать или вовсе удалить, мыши все равно будут способны рассчитывать время и предсказывать время завтрака. Как именно это происходит? Интересный вопрос, занимающий ученых сегодня. Также было установлено, что супрахиазматическое ядро не является критичным для регуляции сна и бодрствования. Даже без этого центрального элемента биоритмов сон все равно наступает, но его относительная независимость от механизмов циркадианных ритмов до сих пор представляется одним из самых интригующих аспектов хронобиологии.

Можем ли мы приспособиться жить на Марсе?

Способны ли приспосабливаться под изменившиеся внешние условия, пластичны ли внутренние биологические часы? Установлено, что они могут настраиваться на искусственный цикл дня и ночи, если только он незначительно отличается от ритма в 24 часа. Насколько? Оказалось, что «уменьшение» суток на два часа – это слишком много (или быстро) для перестройки молекулярных часов. Иначе, если участники эксперимента попадают в искусственно устроенные короткие 22-часовые сутки, то внутренние часы перестают реагировать на внешние изменения света и начинают идти в собственном ритме. Установление этого явления оказалось очень важным для понимания того, как взаимодействуют системы, регулирующие сон и биологические часы.

Гарвардская лаборатория исследователя циркадианных ритмов Чарльза Кзайслера разработала экспериментальный подход, названный вынужденной десинхронизацией, для изучения такой связи. Испытуемые жили в условиях коротких или длинных суток. Они должны были спать «ночью», которая наступала каждый день на четыре часа раньше или позже, и соответственно раньше или позже встречать «рассвет». Независимо от времени, которое «показывали» внутренние часы, самый глубокий сон был в начале процесса сна после «дня», проведенного в бодрствовании. С другой стороны, REM-фаза сна была в большей степени подвержена влиянию биоритма, так же как и сонные веретена – тип активности мозга, регистрируемой на ЭЭГ во время NREM-фазы сна. В итоге был сделан вывод о важности не только количества сна, но и его «качества», а оно регулируется в том числе фазой внутреннего ритма. Впрочем, подобное заключение распространяется не только на сон, но и на бодрствование, некоторые аспекты которого управляются биологическими часами. Эксперимент, в котором испытуемых лишили сна на несколько дней и во время которого они каждые несколько часов оценивали свое самочувствие и уровень усталости, показал удивительный результат. Даже спустя 48 часов постоянного бодрствования (что эквивалентно потере примерно 16 часов сна) в определенное и одно и то же время суток испытуемые заявляли о прекрасном самочувствии.

Однажды астрофизикам на Земле пришлось жить по марсианскому времени, сутки которых длиннее земных на 37 минут. Казалось бы, небольшая разница, но выяснилось, что даже такое небольшое отличие не стоит недооценивать. Обработку данных, поступающих в течение марсианского дня с зонда, отправленного на Марс, нужно было проводить немедленно – для эффективного определения задач на следующий суточный период. Спустя несколько дней работы в таком непривычном режиме ученые заметили проявление хронического джетлага, который чуть не поставил под угрозу эту космическую миссию. А хронобиологи получили еще одно подтверждение нашей зависимости от собственных биоритмов! Это напоминает о необходимости дальнейших исследований адаптации к режиму суток, отличному от 24 часов. Для чего? Чтобы в условиях, когда информация о дне и ночи недоступна или искажена, например в реанимации или на космических станциях, организм мог нормально функционировать.

Юрген Ашофф в последние годы своей жизни изучал ощущение течения времени у человека в условиях временнóй изоляции и факторы, влияющие на это. Оказалось, что в зависимости от биоритма меняется восприятие времени в течение суток. Второй вывод был следующим: изменение интенсивности освещения меняет скорость течения времени. С точки зрения наблюдателя оно иногда «бежит» быстро, а иногда замедляется. Иначе говоря, чем свет ярче, тем медленнее шло субъективное время или, иными словами, тем быстрее ощущалось течение объективного времени (вспомните бессонную ночь, когда время растягивается в вечность).

Вероятность рождения и смерти связана со временем суток; один и тот же препарат может быть более или менее токсичным в зависимости от времени употребления.

Среди симптомов редкого заболевания, который называется «синдромом Алисы в Стране чудес», встречаются не только изменение визуального представления о пропорциях собственного тела, но и искажение восприятия времени, и есть свидетельства того, что это проявление особенно обостряется к вечеру. Можно заявить, что существует ряд заболеваний, имеющих ярко выраженный циркадианный характер: начиная от мигрени и заканчивая сердечно-сосудистыми расстройствами. Известно, что вероятность рождения и смерти связана со временем суток; один и тот же препарат может быть более или менее токсичным в зависимости от времени употребления. Подобных примеров много, очень много. Биоритмы – это продукт нашей эволюции в меняющемся мире, и уникальная способность предсказывать будущее настолько жизненно важна, что влияние периодически повторяющихся процессов и явлений пронизывает все аспекты нашего существования, на всех уровнях организации живой материи.