Читать книгу: «Коморбидность у пациентов с эпилепсией», страница 4

Этомидат также может быть проконвульсантом. В дозе 0,2 мг/кг способен активировать эпилептогенные очаги у пациентов с эпилепсией в течение 30 секунд после введения и используется интраоперационно с этой целью. Несмотря на отсутствие серьезных данных о том, что препарат способен провоцировать приступы у пациентов без эпилепсии, эпилептиформная активность выявлялась у 6 из 30 пациентов, которым применялся вводный наркоз этомидатом по поводу операции замены клапанов сердца.

Пропофол применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Пропофол в значительной степени заменяет тиопентал натрия для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом натрия.

Пропофол обладает мощным антиконвульсивным эффектом, что доказано как экспериментами на животных, так и в клинической практике. Внутривенное капельное введение пропофола может остановить эпилептический статус, резистентный к другой терапии [162]. Однако быстрое его введение может индуцировать эпилептиформную активность на ЭЭГ, миоклонус, непроизвольные движения за счет неравномерного распределения в тканях мозга и неодновременного тормозного действия.

Пропофол нередко провоцирует спонтанные движения, которые не сопровождаются эпилептиформной активностью на ЭЭГ. При применении препарата описаны дистония, хорея, атетоз, опистотонус и другие типы двигательных нарушений. Подобные расстройства, особенно происходящие в послеоперационном периоде, часто имитируют эпилептические приступы. В редких случаях через 20—30 секунд после болюсного введения пропофола отмечается провокация эпилептиформной активности на электрокортикограмме у пациентов с эпилепсией. У пациентов, получающих баклофен, пропофол способен вызывать повторные тонико-клонические приступы. Приступы могут повторяться через 7—23 дня после анестезии пропофолом, что, вероятно, связано с наличием проконвульсивного эффекта у его метаболитов.

У пациентов с эпилепсией, подвергнутых стоматологическому лечению, введение пропофола в субтерапевтических дозах с целью седации не привело к провокации приступов или появлению эпилептиформной активности.

Препарат также успешно использовался для быстрого введения в наркоз у детей с эпилепсией, нуждающихся в проведении амобарбиталового теста.

Кетамин применяют для мононаркоза и комбинированного наркоза, особенно у пациентов с низким АД, при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, или для проведения ИВЛ дыхательными смесями, не содержащими закиси азота. Он показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности у пациентов с травматическим шоком и кровопотерей, при различных хирургических операциях (включая кардиохирургию), при комбинированной внутривенной анестезии, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает АД, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислороде, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус скелетной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

Кетамин – препарат, обладающий про- (в низких дозах) и антиконвульсивными (в дозах, вызывающих хирургический уровень анестезии) свойствами [98]. Может применяться при эпилептическом статусе [101].

Из 8 стоматологических пациентов, у которых для анестезии использовался кетамин, у 2 отмечались фокальные моторные, а у 1 – генерализованные судорожные приступы. У ряда пациентов с ранее выявленной эпилептиформной активностью введение кетамина в дозе 2—4 мг/кг провоцировало развитие ЭЭГ-картины приступов. У всех таких пациентов, впрочем, картина ЭЭГ в течение недели вернулась к исходному уровню. Согласно другим данным, кетамин не провоцировал возникновение эпилептиформной активности или приступов у пациентов с эпилепсией.

Кетамин должен использоваться с осторожностью у пациентов с эпилепсией. Если во время введения препарата произошли приступы, продолжать его введение с целью углубления анестезии нецелесообразно, показано применение бензодиазепинов или барбитуратов.

Учитывая наличия у препарата как угнетающего, так и стимулирующего влияния на ЦНС, пациентам с эпилепсией перед применением кетамина показана премедикация с использованием седативных и/или противосудорожных препаратов.

Оксибутират натрия может вызвать абсансоподобные изменения ЭЭГ и генерализованные судороги, особенно при быстром внутривенном введении [71, 78]. Не рекомендован к использованию при отягощенном эпилептическом анамнезе.

Клонидин и дексмедетомидин не имеют про- или антиконвульсивной активности, поэтому могут безопасно использоваться у пациентов с эпилепсией [192].

МЕСТНАЯ АНЕСТЕЗИЯ

Местная анестезия в большинстве случаев безопаснее, чем общая. Она не противопоказана пациентам с эпилепсией [297]. При данном виде анестезии пациенты находятся в сознании, у них легче выявляются судорожные приступы, имеется более раннее возвращение к пероральному приему АПМ [12, 219].

Судорожные приступы у пациентов, оперируемых под местной анестезией, могут быть как эпилептическими, так и проявлением системной токсичности местного анестетика. Судорожным приступам при системной токсичности обычно предшествуют следующие предвестники: онемение вокруг рта, парестезии языка, шум в ушах, головокружение, нарушение зрения, эйфория, возбуждение или седация. Для предотвращения нейротоксичности требуется строгое соблюдение техники проведения анестезии, медленное фракционное введение анестетика небольшими объемами, применение минимально достаточных доз анестетика, применение адъювантов-вазоконстрикторов для замедления абсорбции. Следует избегать методик анестезии, при которых возможно быстрое увеличение концентрации местного анестетика в крови: внутривенная региональная анестезия (блок Бира), межреберная анестезия более трёх нервов, внутриплевральная анестезия.

Неотложное лечение судорожных приступов, возникших в период до 120 мин после проведения местной анестезии, наряду с антиконвульсантами включает введение липидной эмульсии по протоколу Lipid Rescue и проведение оксигенации 100% кислородом [79].

Спинномозговая анестезия, из-за введения небольшой дозы местного анестетика, является наиболее безопасным методом регионарной анестезии у пациентов с эпилепсией.

Лидокаин обладает про- и антиконвульсивными эффектами, характер его воздействия на ЦНС зависит от концентрации препарата в крови. Низкие дозы лидокаина (2—3 мг/кг) используются для лечения эпилептического статуса. При повышении концентрации препарата в крови отмечаются симптомы интоксикации: онемение губ, тошнота, шум в ушах, а также двигательные проявления от едва заметного тремора до генерализованных судорог и комы. У животных введение лидокаина провоцирует эпилептиформную активность в амигдале и гиппокампе.

Дозы лидокаина, использующиеся для местной анестезии, могут вызвать токсические эффекты со стороны ЦНС в случае, если их ошибочно ввели внутривенно. Например, для эпидуральной анестезии в эпидуральное пространство препарат обычно вводится в дозе 5—8 мг/кг. Случайное попадание такой дозы лидокаина в сосудистое русло может вызвать эпилептические приступы.

Помимо вышеуказанной ситуации, системная концентрация лидокаина может достигать токсического уровня (что наблюдается обычно через 10—20 минут после инъекции) в связи с быстрой абсорбцией препарата в месте введения. Зная о таких особенностях препарата, многие анестезиологи добавляют к лидокаину раствор адреналина, что замедляет абсорбцию и снижает пиковую концентрацию препарата в плазме. В случае недостаточной эффективности местной анестезии повторные инъекции лидокаина могут вызвать симптомы интоксикации (в том числе эпилептические приступы), в связи с тем, что повторное введение совпадает по времени с пиком абсорбции первой дозы препарата.

Высокие дозы лидокаина вызывают седацию. Повышение РаСО₂ снижает дозу лидокаина, необходимую для провокации генерализованной иктальной активности на ЭЭГ. Высокое РаСО₂ увеличивает мозговой кровоток, тем самым увеличивая количество анестетика, поступающего в ткань мозга, и, помимо этого, может непосредственно возбуждать амигдалу. По сравнению с пациентами в обычном состоянии, у которых гипервентиляция способна провоцировать эпилептические приступы за счет снижения мозгового кровотока, при передозировке лидокаина она обладает противосудорожным эффектом.

В ряде случаев с целью местной анестезии лидокаин вводится внутривенно (внутривенная региональная анестезия). При данной методике кровоток в конечности прекращается наложением манжеты, после чего внутривенно вводится препарат. Используется 0,5% раствор лидокаина в дозе 3 мг/кг без добавления адреналина. Быстрое снятие манжеты (раньше, чем через 20 минут после введения) может спровоцировать приступы за счет массивного поступления лидокаина в системное кровообращение. Впрочем, подобный эффект не исключен даже в случае более позднего снятия манжеты. Некоторые специалисты несколько раз быстро снимают и вновь накладывают манжету, чтобы замедлить поступление препарата в системное кровообращение.

Пролонгированные производные лидокаина (мепивакаин и прилокаин) существенно не отличаются от него по своим фармакологическим эффектам.

Приступы, спровоцированные лидокаином, могут отвечать на терапию барбитуратами.

Бупивакаин оказывает токсическое действие на ЦНС в дозе более 4 г/мл, а эпилептические приступы описаны при ошибочном внутривенном введении 2,3 и 3,0 г/мл у двух пациенток, которым проводилась эпидуральная анестезия перед родами. Однако самый опасный токсический эффект препарата – не приступы, а фибрилляция желудочков.

Кокаин может вызывать электрические и клинические проявления приступов в опытах на животных, при этом регистрируется эпилептиформная активность, исходящая из амигдалы. «Антидотами» при таких приступах могут быть хлорпромазин, резерпин, пиридоксин и другие препараты, но не традиционные антиконвульсанты. Таким образом, кокаин может провоцировать приступы за счет потенцирования норадренергической или дофаминергической нейротрансмиссии в амигдале.

Отечная и воспаленная слизистая оболочка может абсорбировать избыточное количество кокаина, что чревато развитием приступов. Чтобы снизить риск подобного осложнения у детей во время анестезии кокаином применяют бензодиазепины и барбитураты, а также местные вазоконстрикторы. Излишки препарата можно смывать со слизистой физиологическим раствором и другими инертными жидкостями.

Прокаин в низких дозах обладает антиковульсивными свойствами. Однако в дозах 18—29 мг/кг препарат вызывает генерализованные тонико-клонические приступы. Премедикация тиопенталом не предупреждает приступы, вызванные превышением дозы прокаина, однако введение тиопентала во время подобных приступов эффективно. Производное прокаина – р-аминобензойная кислота – может предотвращать приступы, вызванные местными анестетиками. Это может объяснять низкую частоту возникновения генерализованных судорог во время длительной внутривенной инфузии прокаина.

Профилактика судорог, связанных с применением анестетиков, может включать в себя:

1) отказ от препаратов, поддерживающих эпилептиформную активность (севофлуран, этомидат, изофлуран, опиоиды, пропофол)

2) применение дополнительно бензодиазепинов или препаратов, которые нарушают поступление кальция в нейроны

3) использование мониторинга электроэнцефалограммы для выявления ранних признаков нестабильности коры головного мозга и эпилептиформной активности [275].

АДЪЮВАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Во время анестезии эпилептический приступ, может быть замаскирован в связи с применением миорелаксантов. Индукция АПМ печёночных ферментов может вызвать потребность в увеличении дозировки недеполяризующих миорелаксантов, особенно препаратов со стероидным кольцом (атракурия безилат, цисатракурия безилат, рокуроний, панкурония бромид) [98].

Ни один из миорелаксантов, одобренных FDA (Food and Drug Administration -Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), не провоцирует эпилептиформной активности или приступов, антиконвульсивный эффект также не описан ни для одного из препаратов данной группы. Аккумуляция лауданозина, метаболита атракурия безилата, может незначительно понизить порог судорожной готовности.

Резистентность к атракурия безилату, векурония бромиду и их аналогам была описана у пациентов, длительное время получающих фенитоин.

Антихолинергические препараты (атропин, скополамин, гликопирролат) не влияют на судорожный порог и являются вполне безопасными для пациентов с эпилепсией [192].

Атропин обладает способностью подавлять эпилептиформную активность у пациентов с эпилепсией. Также препарат может подавлять абсансы, как спонтанные, так и вызванные гипервентиляцией. Очевидно, это объясняется центральным холиноблокирующим эффектом препарата.

Парацетамол подвергается ускоренному метаболизму у пациентов, получающих фенитоин и фенобарбитал. При этом может увеличиваться количество его токсичных метаболитов, что, в свою очередь, повышает риск развития эффекта передозировки парацетамолом.

Салицилаты конкурируют с фенитоином за связывание с белками плазмы. Несвязанная фракция фенитоина при приеме салицилатов может увеличиваться на 10%—16%, ее увеличение пропорционально количеству принятой ацетилсалициловой кислоты (от 900 до 3600 мг/сут). Несмотря на то, что высокие дозы ацетилсалициловой кислоты могут несколько увеличить уровень свободного фенитоина, и снизить его общую концентрацию, коррекции дозы фенитоина при приеме салицилатов обычно не требуется. Повышение концентрации свободной фракции вальпроатов может наблюдаться у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 15—30 мг/кг. В большинстве случаев данные изменения не имеют клинического значения.

Ибупрофен не продемонстрировал клинически значимого взаимодействия с антиконвульсантами или снижения порога судорожной готовности.

Эпилепсия и гипертермия

Вирусные и бактериальные инфекции, сопровождающиеся подъемом температуры (гипертермией) – одни из самых частых (если не самые частые) заболевания в мире. Дополнительную опасность данные состояния могут представлять для пациентов с эпилепсией, у которых во время лихорадки может отмечаться учащение приступов.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ ПРИСТУПЫ – ИНФЕКЦИОННЫЙ АГЕНТ, ОТВЕТ ОРГАНИЗМА (ГИПЕРТЕРМИЯ, ИНТОКСИКАЦИЯ) ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ?

Приступы у пациентов с эпилепсией во время острой инфекции, сопровождающейся гипертермией, могут быть вызваны комбинацией факторов, которые могут включать в себя сам инфекционный агент, реакцию организма на инфекцию, а иногда и лекарства, используемые для лечения инфекции.

1. Непосредственное влияние инфекционного агента: некоторые вирусы (например, вирус герпеса или гриппа) и/или бактерии могут напрямую поражать ЦНС, что приводит к вовлечению в процесс головного мозга (менингоэнцефалит) и вызывает приступы. Некоторые вирусные инфекции также нарушают баланс электролитов (например, гипонатриемия при сильной рвоте) или вызывают расстройства метаболизма (например, гипергликемию), что также может увеличить риск приступов.

2. Лихорадка – распространенная реакция на инфекцию – является хорошо известным триггером приступов, особенно у детей (фебрильные приступы). У людей с эпилепсией повышенная температура тела может снизить порог судорожной готовности, увеличивая вероятность приступов.

3. Некоторые лекарства, назначаемые во время инфекций, могут взаимодействовать с АПМ, изменяя их эффективность, или они сами могут иметь проконвульсивные свойства. Например, некоторые противовирусные препараты или безрецептурные препараты (антигистаминные или сосудосуживающие) могут влиять на ЦНС и потенциально вызывать судороги, хотя риск этого в целом невелик [175].

Подводя итог, можно сказать, что судороги во время острой вирусной инфекции у пациентов с эпилепсией обычно являются многофакторными. Оценить каждый из них в отрыве от остальных невозможно. По нашему мнению, наибольший «удельный вес» имеют гипертермия/интоксикационный синдром/метаболические нарушения, значительно реже отмечается непосредственное повреждение головного мозга вирусом или бактериальным агентом, ещё реже приступы могут быть обусловлены проконвульсивным действием лекарственных препаратов и/или их взаимодействием с АПМ.

ТИПИЧНЫЕ И АТИПИЧНЫЕ ФЕБРИЛЬНЫЕ ПРИСТУПЫ

У ДЕТЕЙ

Фебрильные приступы (ФП) являются наиболее распространенным типом приступов у детей, обычно они возникают в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. ФП связаны с лихорадкой (обычно> 38° C), но без признаков внутричерепной инфекции, метаболических нарушений или истории неспровоцированных приступов. ФП классифицируются на типичные (простые) и атипичные (сложные) на основе клинических признаков.

Типичные (простые) ФП – билатеральные тонико-клонические приступы, возникающие однократно в течение 24 часов. После них нет постиктальных неврологических нарушений (например, слабости, спутанности сознания), нет очаговых неврологических признаков во время или после приступа. Возникают у неврологически нормальных детей. Большинство простых ФП проходят спонтанно и не требуют лечения. Если приступы длятся дольше 5 минут, для их прекращения можно использовать бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам. Лечение лихорадки осуществляется жаропонижающими средствами (например, ацетаминофеном или ибупрофеном), хотя это не предотвращает будущие ФП. В последующей противосудорожной терапии нет необходимости, поскольку риск рецидива низок, а прогноз отличный. Важно просвещение и успокоение родителей. Простые ФП имеют отличный прогноз. В большинстве случаев повышенного риска эпилепсии нет (риск немного выше по сравнению с общей популяцией, но все еще низкий, около 1—2%). Частота рецидивов (речь идёт о повторении ФП, а не о риске эпилепсии): ~30% после первого ФП; ~50% при наличии семейного анамнеза ФП или если первый приступ произошел до 12-месячного возраста.

Атипичные (сложные) ФП имеют фокальное начало или фокальные признаки во время приступов (например, затрагивающие только одну конечность или одну сторону тела), длятся дольше 15 минут, возникают чаще одного раза в течение 24 часов, могут присутствовать постиктальные неврологические симптомы (например, паралич Тодда – временная слабость в контралатеральных конечностях). Если приступы длительные (> 5 минут) – назначают бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам (по аналогии с простыми ФП). Госпитализация может потребоваться при длительных или повторных эпизодах для мониторинга осложнений [80]. Дальнейшая тактика – дополнительные исследования, чтобы исключить основные структурные, метаболические или инфекционные причины; электролиты и уровень глюкозы в крови; люмбальная пункция при подозрении на менингит/энцефалит (особенно у младенцев младше 12 месяцев или при наличии признаков инфекции ЦНС); ЭЭГ и нейровизуализация (МРТ/КТ) при наличии очаговых признаков или задержки развития. Профилактические АПМ обычно не рекомендуются из-за побочных эффектов и ограниченной эффективности. Периодическая профилактика ректальным диазепамом или пероральным лоразепамом может рассматриваться в случаях высокого риска во время лихорадочных заболеваний. Прогноз – незначительно повышенный риск развития эпилепсии по сравнению с простыми ФП (~4—10% против ~1—2%). Частота рецидивов атипичных ФП выше (~50%), чем простых ФП.

Таблица 2.

Ключевые различия между простыми и сложными

фебрильными приступами

Итоговый прогноз при ФП. У большинства детей с ФП отличный долгосрочный прогноз. Факторы риска рецидива ФП включают первый ФП в возрасте до 12 месяцев, семейный анамнез ФП, небольшая температура на момент начала приступа.

Факторы риска развития эпилепсии включают сложные ФП, семейный анамнез эпилепсии, задержку развития или неврологические отклонения.

Обучение и поддержка родителей: убедите родителей, что ФП обычно доброкачественные и проходят сами собой; научите родителей, как справляться с приступами дома. Поведение при приступе:

• Положите ребенка на бок, чтобы предотвратить аспирацию.

• Не кладите ничего в рот ребенку.

• Обратитесь за медицинской помощью, если приступы длятся более 5 минут или если есть нетипичные признаки.

Объясните родителям, как контролировать лихорадку, но подчеркните, что жаропонижающие средства не предотвращают ФП [177].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ (НПВС)

Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) у пациентов с эпилепсией требует рассмотрения из-за возможных взаимодействий с АПМ, влияния на порог судорожной готовности и основного заболевания, по поводу которого и назначены НПВС.

Существуют единичные сообщения, что некоторые НПВС, такие как ибупрофен и диклофенак, снижают порог судорожной готовности, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (например, эпилепсия, черепно-мозговая травма или одновременное использование других проконвульсивных препаратов).

С другой стороны, гораздо больше публикаций сообщают об антиконвульсивном эффекте различных НПВС, в частности на животных моделях.

Считается, что это связано с уменьшением нейровоспаления, которое может играть роль в распространении приступов. Клиническое значение этого открытия для людей остается неясным [96, 290].

Побочные эффекты НПВС связаны не только с действием самих препаратов, но и с частым, долговременным, порой бесконтрольным их применением. Например, в США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43% приходятся на НПВС. Ежегодно в Великобритании 3700 человек умирают от язвенных осложнений вследствие приёма НПВС, а в 1999 году умерло свыше 16000 жителей [8].

НПВС могут взаимодействовать с АПМ через фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Многие НПВС (например, ибупрофен, напроксен) имеют высокую степень связывания с белками и могут вытеснять АПМ, такие как фенитоин, из белков плазмы, что приводит к повышению уровня свободных препаратов и потенциальной токсичности.

НПВС метаболизируются печенью (через ферменты цитохрома P450), что может конкурировать с АПМ, метаболизируемыми тем же путем (например, карбамазепин, вальпроат). Это может изменить концентрацию препарата в плазме и терапевтическую эффективность.

Дополнительные побочные эффекты, такие как раздражение желудочно-кишечного тракта или почечная недостаточность, могут возникать при сочетании НПВС с АПМ, которые также влияют на эти системы.

Пациенты с эпилепсией могут подвергаться более высокому риску определенных побочных эффектов от НПВС.

Желудочно-кишечное кровотечение: некоторые АПМ (например, вальпроат) могут нарушать функцию тромбоцитов, увеличивая риск кровотечения [214]. НПВС также подавляют агрегацию тромбоцитов (через ингибирование ЦОГ-1), что еще больше усугубляет этот риск.

Почечная недостаточность: хроническое использование НПВС может нарушить функцию почек за счет снижения почечного кровотока, опосредованного простагландинами. Это особенно касается пациентов, принимающих АПМ, такие как топирамат, которые могут предрасполагать к образованию камней в почках или нарушению функции почек [87].

Токсичность для печени: как НПВС, так и АПМ, такие как вальпроат и карбамазепин, метаболизируются в печени, что увеличивает риск гепатотоксичности при совместном применении.