Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

COVID-19 и сверхактивная иммунная система

Сверхактивная иммунная система вызывает не только аутоиммунные заболевания, но и становится причиной многих других проблем со здоровьем. Самой известной из них, пожалуй, на сегодняшний день можно назвать коронавирусную инфекцию (COVID-19), которую вызывает коронавирус SARS-CoV2. Глобальная пандемия COVID-19 началась 11 марта 2020 года, когда об этом объявила Всемирная организация здравоохранения. Инфекция затронула 30 млн человек по всему миру и унесла жизни 1 млн жителей уже к сентябрю 2020 года. [613] Чтобы внести ясность в сущностные качества и патогенность этого заболевания, мы решили посвятить несколько абзацев механизмам его действия, опираясь на данные последних исследований. Мы никоим образом не утверждаем, что нашли лечение от коронавирусной инфекции COVID-19 или SARS-CoV2. Наша задача состоит в том, чтобы объяснить, как инфекция влияет на организм, и какие методы лечения в будущем стоит протестировать в ходе масштабных клинических исследований.

Коронавирусная инфекция 2019 года, или COVID-19, это инфекционное заболевание, которое вызывает вирус SARS-CoV2 (коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома). Он во многом схож с вирусом SARS-CoV, который появился между 2003 и 2004 годами.

К симптомам новой коронавирусной инфекции относятся высокая температура, кашель, повышенная утомляемость, затруднение дыхания, потеря вкуса и обоняния, что отличает его от обычной простуды. [614] Последствия болезни варьируются от незначительных до тяжелых, которые прогрессируют до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), септического шока и гипоксемии. [615] Причиной смерти от данного вирусного заболевания обычно становится дыхательная недостаточность, включая органную недостаточность [616, 617] при поражении центральной нервной системы. [618] В основном от коронавирусной инфекции страдают органы дыхания, потому что вирус проникает в клетки хозяина через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2 или ACE2), который концентрируется в легких. [619] Вирус использует спайковый гликопротеин, чтобы закрепиться на рецепторе ACE2 и войти в клетку организма. [620]

Вирус SARS-CoV2 может вызвать острое поражение миокарда и необратимые повреждения сердечно-сосудистой системы, [621] так как в этой области тоже находится большое скопление рецепторов ACE2. [622] У больных коронавирусной инфекцией COVID-19 также нередко наблюдаются тромбоз и венозная тромбоэмболия. [623] Формирование тромбов и дисфункция кровеносных сосудов приводят к легочной эмболии и ишемии, которые становятся причиной гибели пациентов. [624] На сегодняшний день, однако, смертность от COVID-19 составляет 1 % или меньше у больных в возрасте 59 лет и моложе, около 2–3,5 % для людей от 60 до 69 лет, 6–13 % среди пациентов в возрасте от 70 до 79 лет и 13–20 % от 80 лет и старше. [625] Отсюда ясно, что больше всего рискуют погибнуть от коронавирусной инфекции люди в возрасте 70 лет и старше. Однако пациенты с метаболическим синдромом, то есть те, кто столкнулся с тремя или более из следующих симптомов: повышенный уровень сахара в крови, повышенное артериальное давление, лишние сантиметры в обхвате талии, повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), тоже находятся в группе риска и могут умереть от коронавирусной инфекции. Даже если мы сочтем COVID-19 не смертельным инфекционным заболеванием среди сравнительно молодого населения, пока мы все же не можем судить о его последствиях в долгосрочной перспективе. По результатам нескольких исследований можно говорить о потенциальном миокардите (воспалении миокарда) даже при бессимптомно протекающей коронавирусной инфекции, который наблюдается у 78 % госпитализированных пациентов. [626, 627] Следовательно, многие из тех, кто перенес коронавирусную инфекцию, до сих пор живы, но невозможно предугадать, у скольких из них возникнут проблемы с сердцем в будущем.

Один из основных симптомов коронавирусной инфекции COVID-19 – это системное воспаление, особенно такая агрессивная иммунная реакция, как цитокиновый шторм. [628] Когда в результате инфекции иммунная система становится чрезмерно бдительной, как в случае с аутоиммунными заболеваниями, может начаться цитокиновый шторм, [629, 630] который приводит к большому выбросу воспалительных цитокинов. Воспалительный процесс во время цитокинового шторма повреждает внутренние органы и распространяется на другие системы организма. [631] Патологический выброс цитокинов провоцирует дисбаланс иммунных клеток (слишком много эффекторных иммунных клеток и слишком мало регуляторных), как при аутоиммунном заболевании. Цитокиновый шторм обычно наблюдается у больных коронавирусной инфекцией в тяжелом и критическом состоянии, которое характеризуется низким уровнем лимфоцитов, естественных киллеров и повышенной концентрацией D-димеров, С-реактивного белка, ферритина и прокальцитонина. [632] При тяжелом протекании инфекции COVID-19 часто повышен уровень интерлейкина-6 (IL-6). [633] У тяжелых больных SARS уровень провоспалительных цитокинов выше по сравнению с легкой и средней формой инфекции. [634, 635] Повышенный уровень С-реактивного белка и ферритина связывают с инициацией цитокинового шторма у пациентов на CAR-T-клеточной терапии (или терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором). [636]

Масса свидетельств указывает на способность коронавирусной инфекции снижать концентрацию Т- и В-лимфоцитов, особенно на тяжелой стадии протекания инфекции. [637, 638] Это обстоятельство мешает иммунному ответу и ослабляет защиту организма перед инфекцией. Низкий уровень CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов связан с тяжелой формой COVID-19. [639] В ходе нескольких исследований пациентов с вирусом SARS-CoV2 удалось установить негативные отношения между повышенным уровнем воспалительных цитокинов и низким уровнем Т-лимфоцитов. [640, 641, 642] У пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции снижен уровень В-лимфоцитов по сравнению с теми, кто легко переносит заболевание. Также концентрация В-лимфоцитов отрицательно коррелирует с вирусной нагрузкой. [643]

Несмотря на малое количество лимфоцитов, в организме происходит рекрутинг моноцитов/макрофагов/нейтрофилов ненормально высокими темпами. [644] В результате воспаления активированные моноциты обнаруживаются в периферической крови у больных коронавирусной инфекцией. [645] На поверхности моноцитов и макрофагов сосредоточено много ACE2-рецепторов, которые может инфицировать вирус SARS-CoV2 и тем самым активировать провоспалительные гены. [646] При коронавирусе экспрессия ACE2 наблюдается у CD68+ и CD169+ макрофагов в селезенке и лимфатических узлах, что еще больше ставит под удар нормальную работу иммунной системы. [647] Вирус SARS-CoV2 генерирует провоспалительные цитокины в селезенке и лимфатических узлах посредством макрофагов, что приводит к цитокиновому шторму. Согласно результатам вскрытий, легкие больных коронавирусной инфекцией накапливают воспалительные макрофаги. [648] Бесконтрольная активация воспалительных моноцитов/макрофагов проходит под замедленную передачу сигнала интерферона I типа (IFN-I). [649]

По материалам Wang, J., Jiang, M., Chen, X., & Montaner, L. J. (2020). Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. Journal of leukocyte biology, 108(1), 17–41. URL: https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520–272R (Цитокиновый шторм и изменение уровня лейкоцитов у пациентов со средней и тяжелой формой инфекции SARS-CoV-2: анализ 3939 пациентов из Китая, патогенез и концепции лечения).

Во время прогрессирования коронавирусной инфекции в крови повышается концентрация нейтрофилов, что может указывать на тяжелую форму заболевания. [650] Но все же точнее определить тяжесть заболевания можно по соотношению нейтрофилов к лимфоцитам с IgG. [651] Чрезмерное количество нейтрофилов и нейтрофильных внеклеточных ловушек (Neutrophil extracellular traps, NETs) разжигает воспаление, чтобы начать борьбу с инфекцией. [652, 653] Нейтрофильные внеклеточные ловушки способствуют РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), кистозному фиброзу, тромбозу и цитокиновому шторму, [654, 655, 656] в том числе при COVID-19. [657] Есть основания полагать, что сократить производство цитокинов в макрофагах помогает глицин и добавки с витамином D/магнием. Материалы вскрытий подтверждают, что нейтрофильные внеклеточные ловушки вызывают повреждение внутренних органов и повышают риск смертности от коронавирусной инфекции. [658]

В дополнение к уже упомянутым провоспалительным молекулам необходимо сказать о белке HMGB1 (от англ. high mobility group box 1), который активируется во время инфекции. Он представляет собой белок молекулярной структуры, ассоциированной с повреждениями, с цитокиновым потенциалом. Он связывается с хромосомной ДНК, толл-подобным рецептором 3 (TLR3), TLR4 и рецептором конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE), который активирует инфламмасомы NF-kB и NLRP-3. HMGB1 участвует в развитии ожирения, [659] резистентности к инсулину, диабета, [660] тромботических заболеваний, [661] поликистоза яичников. [662] Всем этим перечисленным заболеваниям свойственно вялотекущее воспаление.

● Чрезмерная концентрация внеклеточного HMGB1 связана с повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1 и IL-6. [663] Как следствие повреждаются ткани и выходят из строя некоторые функции организма, что осложняет протекание многих заболеваний. Из-за особенностей биполярного заряда HMGB1 предрасположен к соединению с другими провоспалительными молекулами, например, IL-1α, IL-1β, липополисахаридами (ЛПС), а также ДНК, РНК, гистонами и нуклеосомами. [664, 665, 666, 667, 668] Вместе они синергически взаимно усиливают провоспалительные свойства друг друга. [669, 670, 671] Дефицит магния стимулирует выработку NF-kB и HMGB1 у макрофагов под воздействием ЛПС. [672]

● Доказано, что только рецепторы конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE) и TLR4 функционируют как HMGB1-рецепторы. [673, 674] Посредством RAGE белок HMGB1 опосредует аккумуляцию β-амилоидов, которую инициирует сепсис при болезнях центральной нервной системы. Этот процесс связывают с нарушением когнитивных функций и нейродегенерацией. [675]

● Доклинические и клинические исследования показывают, что инфицирование гриппом и респираторно-синцитиальным вирусом человека (РСВЧ) способствует генерации внеклеточного HMGB1 при воспалении легких, а HMGB1-специфические антагонисты устраняют эти эффекты. [676] В рамках одного клинического исследования удалось установить, что смертность от бактериальной пневмонии при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) можно предугадать по уровню HMGB1 в плазме. [677]

● Экспериментальные исследования показывают, что HMGB1 играет ключевую роль как промежуточное звено в остром повреждении легких, потому как призывает лейкоциты в эти органы. [678, 679] Гипероксия повышает аккумуляцию HMGB1 в жидкости нижних дыхательных путей до травмирования тканей. Пациенты с продолжительным подключением к ИВЛ или с вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП) сталкиваются с повышенной концентрацией HMGB1 в бронхоальвеолярном лаваже. [680] Белок HMGB1 опосредует воспаление легких у больных коронавирусной инфекцией COVID-19. [681]

Когда наступает цитокиновый шторм, сложно определить, что возникает раньше – активация инфламмасом NF-kB/NLRP3 [682] или HMGB1/DAMPs/PAMPs. [683] При коронавирусе белок HMGB1 служит в качестве инициирующего фактора повреждений от цитокинового шторма, который наступает после активации NF-kB. [684] Высокий уровень S100A8/A9 в сыворотке и HMGB1 указывают на неблагоприятный для пациента исход коронавирусной инфекции COVID-19. [685]

В целом, перечень событий во время инфекции, которые приводят к цитокиновому шторму, выглядит примерно следующим образом:

1. Клетки повреждаются/стареют или заражаются вирусом.

2. Эти клетки выбрасывают дефект-ассоциированные молекулярные паттерны (ДАМП) или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), которые активируют рецепторы иммунных клеток.

3. ДАМП, такие как HMGB1, дают сигнал к началу воспалительного ответа.

4. HMGB1 связывается с рецепторами TLR2/TLR4/RAGE, чтобы начать мобилизацию провоспалительных цитокинов.

5. Активация инфламмасом NF-kB/NLRP3.

6. Выброс провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-1B, IL-18, IL-17, IL-22 и других.

По материалам Dr Francesco et al (2020) ‘COVID-19 and Diabetes: The Importance of Controlling RAGE’, Front. Endocrinol., 14 July 2020 URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00526 (COVID-19 и диабет: Необходимость контроля RAGE).

7. Начало цитокинового шторма и пироптоза, то есть воспалительной программируемой клеточной смерти, [686] с повреждением тканей.

8. Сокращение численности Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, ограничение их функций из-за присутствия провоспалительных цитокинов.

9. Повышенная восприимчивость к вирусной репликации и распространению патогенных микроорганизмов по всему телу.

10. Моноциты и макрофаги заражаются вирусом, активируют еще больше провоспалительных генов и ставят под удар функцию иммунитета.

11. В крови повышается концентрация нейтрофилов и нейтрофильных внеклеточных ловушек, что вызывает повреждение внутренних органов.

12. Пока продолжается цитокиновый шторм, иммунные органы и клетки получают постоянные повреждения. Они ослабевают и теряют способность противостоять вирусу, что в конце концов приводит к нарушению функции органов и смерти.

Люди по-разному реагируют на инфицирование вирусом SARS-CoV2. У одних всего лишь появляются легкий кашель и небольшой жар, у других развиваются тяжелая форма пневмонии, полиорганная недостаточность и наступает смерть. Сопутствующие заболевания, ослабленный иммунитет и возраст выступают в качестве главных факторов, определяющих степень тяжести заболевания коронавирусной инфекцией. Из 5700 пациентов в Нью-Йорке у 56,6 % наблюдалось повышенное артериальное давление, 41,7 % страдали от ожирения, а у 33,8 % был диабет. [687] Из всех госпитализированных больных у 88 % были какие-либо сопутствующие заболевания. Такую же статистику собрали в Великобритании и Китае. [688, 689]

Гипергликемия и диабет повторяют ту же самую реакцию HMGB1, повышая экспрессию RAGE, и приводят к окислительному стрессу. Все, что способно ингибировать RAGE и улучшать гликемический контроль, снижает экспрессию HMGB1 и его провоспалительные последствия. [690] Для больных COVID-19 диабет является серьезным фактором риска, и при диабете повышена концентрация белка HMGB1. [691] В качестве лечения коронавирусной инфекции сегодня рассматривают методы снятия симптомов диабета, а также снижения RAGE и AGEs. [692] В следующей главе мы подробно поговорим о том, как противостоять резистентности к инсулину и гипергликемии.

Очевидно, что существует огромная разница между легкой и тяжелой формой коронавирусной инфекции, и в особенности это касается вариантов ее завершения.

● Легкая форма COVID-19 – Правильно функционирующая иммунная система, активация CD8 T-лимфоцитов + интерферонов первого типа – слабая репликация вируса + нет ярко выраженного воспаления – быстрое выведение вируса из организма – отсутствие цитокинового шторма – выздоровление пациента

● Тяжелая форма COVID-19 – Старение иммунной системы + стареющие клетки – дисфункция CD8 T-лимфоцитов + низкий уровень интерферонов первого типа – клетки сильнее подвержены вирусной инфекции – быстрая репликация вируса – цитокиновый шторм – острая дыхательная недостаточность/функциональная недостаточность органов/тромбоз/сепсис – смерть

Белок HMGB1 выступает в качестве мишени для лекарственных препаратов при гипервоспалительных состояниях. [693] Блокирование экспрессии HMGB1 помогает взять воспаление под контроль и предотвратить наступление цитокинового шторма. Кроме того, ингибирование других рецепторов и молекул, с которым связывается HMGB1, например, TLR2, TLR4, интерлейкинов, липополисахаридов (ЛПС) и провоспалительных цитокинов, тоже приводит к положительным результатам.

Нутрицевтики, которые ингибируют HMGB1, TLR4, LPS, NLRP3 инфламмасомы, RAGE, NF-kB и цитокиновый шторм:

● Никотинамид рибозид ингибирует HMGB1, [694] а также предотвращает окислительный стресс и повреждение органов при сепсисе. Кроме того, является прекурсором NAD+, критически важного фермента, который требуется для всех физиологических процессов организма, в том числе для работы иммунитета.

● Глицирризин – это прямой антагонист HMGB1, который снижает его экспрессию. [695] Это основной компонент корня солодки, придающий ему сладкий вкус. In vitro глицирризин используется для блокировки репликации вируса SARS-CoV1. [696] Он дает более впечатляющие результаты, чем 6-азауридин и пиразофурин, и также эффективен, как противовирусные препараты рибавирин и микофеноловая кислота. Глицирризин перспективен для дальнейшего изучения как потенциальный альтернативный терапевтический агент для COVID-19, так как он может связываться с ACE2. [697, 698]

● Феруловая кислота снижает концентрацию HMGB1, IL-6 и IL-8 в ответ на лучевое повреждение эндотелиальных клеток пупочной вены человека in vitro. [699] Кроме того, она ингибирует воспалительный белок макрофагов-2 (MIP-2) при респираторно-синцитиальном вирусе. [700] Производные феруловой кислоты оказывают ингибирующее воздействие на вирус гриппа H1N1. [701] Феруловая кислота – это фенольное соединение клеточных оболочек растений. К продуктам, богатым феруловой кислотой, относятся овощи, отруби, ячмень, семя льна, чечевица и бобовые. [702, 703] Лигнаны, содержащиеся в семени льна, уменьшают концентрацию HMGB1 и других провоспалительных цитокинов. [704]

● Женьшень, в котором содержится много гинзенозида, сокращает выброс HMGB1 под действием ЛПС. [705] Дудник китайский (также называется Донг куай или женский женьшень) защищает мышей от эндотоксикоза и сепсиса за счет снижения HMGB1. [706] Гинзенозиды также способны ингибировать вирус гриппа А. [707] Корейский красный женьшень сокращает присутствие HMGB1, подавляя провоспалительные цитокины. [708]

● Зеленый чай ограничивает выброс HMGB1 под влиянием ЛПС и других провоспалительных цитокинов у пациентов с сепсисом. [709] Экстракт зеленого чая ингибирует выброс HMGB1 у крыс, на которых оказывалось воздействие сигаретным дымом. [710] Главный полифенол зеленого чая EGCG сокращает экспрессию HMGB1/RAGE и смягчает последствия повреждения легких у крыс с астмой, подверженных воздействию частиц PM 2.5. [711] EGCG, стимулирует аутофагию и снижает концентрацию HMGB1 у стимулированных эндотоксином макрофагов. [712] Высококонцентрированный EGCG ингибирует ACE2. [713] Другие флавоноиды тоже могут блокировать ACE2. [714] EGCG не дает вирусам гепатита С и Зика проникать в организм. [715] Эти вирусы относятся к тому же классу, что и SARS-CoV2. [716]

● Лактобактерии рамнозус и бифидобактерии Bifidobacterium Breve подавляют HMGB1 и провоспалительные цитокины у макрофагов, активируемых сигаретным дымом. [717] Лактобактерии рамнозус GG также оказывают противовоспалительный эффект при астме, восстанавливая равновесие между Th1/Th2 клетками. [718] Флоротаннин бурых водорослей подавляет TNF-альфа, IL-6 и HMGB1, устраняя септический шок. [719]

● ДГК (докозагексеновая кислота) в виде добавок предотвращает аккумуляцию макрофагов под воздействием ЛПС и гипероксии. [720] Кроме того, она снижает HMGB1. Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ДГК и ЭФК (этилфосфоновая кислота) функционируют, как ингибиторы ферментов ACE с противовоспалительными свойствами. [721] Содержащаяся в продуктах питания омега-3 тоже ингибирует рекрутинг TLR4-рецепторов, что ингибирует провоспалительные пути. [722, 723]

● Хлорохин, дексаметазон и золотой тиомалат натрия ингибируют внеклеточный выброс HMGB1 в соответствии с дозировкой. [724] У мышей хлорохин подавляет воспалительные сигнальные пути HMGB1 и защищает от летального сепсиса. [725] In vitro хлорохин ингибирует репликацию вируса SARS-CoV2, но не показывает значительных результатов в борьбе с другими вирусами человека. [726] Хлорохина фосфат доказал эффективность при лечении пневмонии, вызванной COVID-19. [727] Согласно результатам 20 исследований при участии 105 000 пациентов из девяти стран, если хлорохин и его производные, например, гидроксихлорохин, назначать на ранних стадиях, то они намного улучшают исход коронавирусной инфекции и снижают уровень смертности. [728]

● Гидроксихлорохин (HCQ) – противомалярийный препарат, который используют для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. [729] Гидроксихлорохин в сочетании с азитромицином снижают уровень смертности, и на фоне приема этих препаратов пациенты чаще выписываются из больницы на долечивание дома. [730] Теоретически существует риск удлинения интервала QT и аритмии на фоне приема гидроксихлорохина с азитромицином (хотя это случается довольно редко), поэтому некоторые врачи назначают доксициклин. In vitro гидроксихлорохин тормозит репликацию вируса SARS-CoV2 в клинически значимых концентрациях. [731] Ингибируя эндосомальные комплексы НАДФН-оксидазы, гидроксихлорохин оказывает противовоспалительное и противовирусное действие. [732] Через сигнальный путь НАДФН гидроксихлорохин, а также глицин и спирулина, снижают риск развития тромбоза у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19. [733, 734, 735]

● Рекомендуемые дозировки лекарственных препаратов/нутрицевтиков с антитромботическими свойствами при COVID-19. [736] По материалам ДиНиколантонио и Маккарти 2020:

• Гидроксихлорохин – 200 мг, 2 раза в день

• Спирулина – 15 г (столовая ложка с небольшой горкой), 1 раз в день

• Порошок глицина – 5 г, 2–3 раза в день

• Липоевая кислота – 600 мг, 2–3 раза в день

• Феруловая кислота – 500 мг, 2 раза в день

• Порошок из брокколи – 5 г, 1–2 раза в день (обеспечивая 20–40 мг сульфорафана)

• N-ацетилцистеин – 600 мг, 2–3 раза в день

• Цитруллин в порошке – 2 г, 2 раза в день

• Фолиевая кислота – 40 мг, 1 раз в день

• Биотин – 10 мг, 2–3 раза в день

● Азитромицин (антибиотик) в основном используется для лечения бактериальных инфекций. В сочетании с гидроксихлорохином азитромицин помог избавиться от вируса SARS-CoV2 у 93 % пациентов за восемь дней. [737] Азитромицин обладает противовспалительными и антибактериальными свойствами. [738, 739] В том числе он помогает избавляться от стареющих клеток. [740] Старые клетки больше всего подвержены репликации вируса, и их количество преобладает при ослабленном иммунитете. [741]

● Колхицин традиционно применяют для лечения подагры и ревматоидного артрита, однако он доказал эффективность при средней и тяжелой форме коронавирусной инфекции. Он способен отсрочивать клинические ухудшения и предупреждает появление осложнений. [742, 743, 744] Он ингибирует хемотаксис нейтрофилов, сигналы инфламмасом, сокращает агрегацию нейтрофилов и тромбоцитов. [745] При ишемической болезни сердца колхицин снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. [746]

● Ивермектин уже на протяжении нескольких десятилетний применяют для лечения паразитарных инфекций. Были случаи, когда всего одна доза ивермектина – 9 г – привела к быстрому выздоровлению от тяжелой формы COVID-19. [747] Среди 173 пациентов с коронавирусной инфекцией смертность была заметно ниже у тех, кто принимал ивермектин (15 % против 22,2 %, p=0.03). [748] Исследователи сообщают, что in vitro ивермектин ингибирует пролиферацию вируса SARS-CoV2. [749] Однако для достижения противовирусного эффекта требуется в 35 раз превысить дозировку в 9 г. Отсюда возникло сомнение, действительно ли ивермектин можно считать эффективным препаратом от коронавирусной инфекции, если помогают только очень большие дозы. Так или иначе, заблаговременное лечение ивермектином до появления ЛПС помогает снизить смертность на 50 % в дозировке 4 мг/кг. [750] In vitro ивермектин блокирует цитокиновый шторм, который обрушивают макрофаги под воздействием ЛПС. [751]

● Спиронолактон. Вирус SARS-CoV2 для проникновения использует рецептор ACE2, а для встраивания он полагается на трансмембранную сериновую протеазу TMPRS22. [752] Их экспрессией управляют андрогенные гормоны (такие как тестостерон), и поэтому ингибитор андрогенных рецепторов спиронолактон может оказывать помощь на ранних стадиях развития коронавирусной инфекции. [753] Спиронолактон повышает в плазме уровень ACE2 (не мембранный ACE-2), который может связываться с SARS-CoV2 и таким образом не давать ему связываться с мембранным ACE2. В отличие от обычных ингибиторов ACE (ACE-Is) и блокаторов рецепторов ангиотензина (ARBs), которые повышают уровень ACE2 на мембранах, спиронолактон приводит к более благоприятной экспрессии ACE2, что включает в себя продолжительное повышение ACE2 в системном кровообращении по сравнению с мембранным ACE2. Теоретически это позволяет укрепить защиту против вируса SARS-CoV2. [754, 755, 756, 757] Этот процесс помогает подавить TMPRSS2 благодаря антиандрогенной активности спиронолактона, но без влияния на мужские половые гормоны. [758, 759, 760] Кроме того, спиронолактон смягчает отрицательное воздействие ожирения на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). [761, 762, 763] Его влияние на гиперактивацию РААС из-за усиленного производства ангиотензиногена в адипозной ткани, как утверждают несколько авторов научных статей, помогают снизить осложнения из-за ожирения при коронавирусе и предупредить воспалительные повреждения легких. [764, 765, 766, 767, 768]

● Кверцетин предотвращает воспаление и выброс HMGB1 под влиянием ЛПС. [769] Исследователи выяснили, что он способствует лечению SARS-CoV2, не пропуская вирус внутрь клетки. [770, 771] Витамин С вместе с кверцетином дает дополнительный противовирусный эффект против SARS-CoV2 и помогает при лечении больных COVID-19. [772] У мышей кверцетин тормозит фиброз печени через сигнальный путь HMGB1/TLR2/TLR4/NF-kB. [773]

● Недостаточные количества витамина D связывают с усилением воспаления под действием HMGB1 в коронарных артериях. [774] Дополнительная поддержка витамином D устраняет этот эффект у свиней. Дефицит витамина D связан с повышенным риском развития тяжелой формы коронавирусной инфекции, неблагоприятных исходов и смерти среди афроамериканцев. [775] Лечение витамином D на ранних стадиях (кальцифедиол, частично активированный аналог витамина D) госпитализированных пациентов значительно сокращает потребность в отделении интенсивной терапии. [776]

• По результатам исследования, проведенного в апреле 2020 года, добавки с витамином D могут снизить риск заражения коронавирусной инфекцией и гибели пациентов. [777] К механизмам его действия относятся рекрутинг противомикробного пептида кателицидина, торможение репликации вируса, снижение уровня провоспалительных цитокинов и повышение концентрации противовоспалительных цитокинов. Исследователи рекомендуют тем, кто рискует подхватить вирус гриппа или ковид, принимать 10 000 МЕ в день в течение нескольких недель, чтобы поднять концентрацию витамина 25(OH)D выше 40–60 нг/мл (100–150 нмоль/л).

● Дефицит рибофлавина (витамина В2) способствует патологической активации макрофагов, чрезмерной экспрессии HMGB1 и TNF-альфа. [778] Среди продуктов, которые содержат рибофлавин, выделяют печень, яйца, молочные продукты, лосось, грибы, мясо, шпинат и миндаль. Рибофлавин вместе с пребыванием на солнце эффективно дезактивирует вирус Ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) в плазме человека. [779]

● К натуральным соединениям, которые сокращают количество NLRP3–инфламмасом, относятся куркумин, сульфорафан, кверцетин, EGCG, женьшень, генипин, мангиферин, прополис, ресвератрол и другие полифенолы. [780] Их можно получить вместе с различными овощами и продуктами растительного происхождения. Но необходимо отметить, что концентрация этих соединений в цельных продуктах постоянно падает, поэтому для получения выраженного эффекта лучше пить биологически активные добавки. Стоит учитывать, что постоянное употребление этих соединений в больших количествах приводит к появлению неблагоприятных побочных эффектов. Следовательно, в долгосрочной перспективе цельные продукты безопаснее.

Не только нутрицевтики, о которых мы говорили в этой главе, снижают уровень HMGB1, но и физические упражнения. У крыс после упражнений на беговой дорожке улучшилась неврологическая функциональность из-за предотвращения связывания HMGB1 с Beclin1, ключевым геном аутофагии. [781] Упражнения также уменьшали апоптоз, частоту инфарктов и помогали функциональному восстановлению. Однако прием рапамицина показал противоположные результаты. У здоровых молодых мужчин высокоинтенсивные аэробные тренировки вместе с тренировками с отягощениями модулируют системное высвобождение аларминов, таких как HMGB1 и S100A8/A9782. [782]

Интенсивные физические нагрузки вынуждают клетки продуцировать молекулы, ассоциированные с повреждением, или алармины, что приводит к краткосрочному повышению уровня HMGB1 и других аларминов. Они сигнализируют телу, что необходимо адаптироваться и стимулировать рост. После восстановления уровень этих биомаркеров снова снижается. В то же время пик молекул, ассоциированных с повреждением, оказывает благоприятное воздействие через обусловленный гормезис. Заблаговременное лечение экзогенным HMGB1 защищает от ишемии печени и реперфузионного повреждения. [783] HMGB1 способствует миграции и пролиферации регенеративных клеток к месту повреждения. [784] Отсюда следует, что регулярные умеренные физические нагрузки как аэробные, так и анаэробные, эффективно снижают базальный HMGB1, а также стимулируют обусловленный гормезис, который защищает от последующих повреждений в будущем, делая организм более выносливым. В главе одиннадцатой мы подробно поговорим об упражнениях и связи спорта с иммунитетом.

Эффекта обусловленного гормезиса можно добиться под воздействием высоких температур, например, в сауне, за счет регуляции белков теплового шока. Экзогенное введение белков теплового шока 70 (HSP-70) за 18 часов до введения эндотоксинов повышает толерантность к эндотоксинам. [785] HSP-72 доказал, что защищает от окислительного стресса, ЛПС и TNF стимуляции в макрофагах мышей. [786, 787] HSP-27 ингибирует HMGB1 транслокацию и защищает клетки от провоспалительного стресса. [788] В культуре клеток периодонтальной связки человека воздействие тепла снижает уровень HMGB1 и провоспалительных цитокинов в ответ на механический стресс. [789] Отсюда можно заключить, что регулярное посещение сауны ослабляет возможные повреждения, которые наступают вследствие цитокинового шторма. Лечебное воздействие высоких температур на организм мы подробнее разберем в седьмой главе.