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Das Psoriasis-Syndrom

Dr. med. Dipl. Biol. Freia Hünig

Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten

Impressum

Texte: Copyright © 2018 by Freia Hünig

Umschlag: Copyright © 2018 by Freia Hünig

ISBN: 9783745088403 Januar 2018

Verlag: Dr. Freia Hünig

Blaihofstr. 78

72074 Tübingen

fhuenig@icloud.com

Druck: epubli - ein Service der neopubli GmbH, Berlin

Inhalt

1 Einleitung

1.1 Vorwort

1.2 Allgemeine Einführung

2 Psoriasis-Charakteristika

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

2.3 Neutrophile Spongiose

2.4 Köbner-Phänomen

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

2.7 Apoptose

2.8 Psoriasis-Typen

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

2.10 Komorbiditäten

2.11 Auslösende Medikamente

2.12 Aktuelle Therapien

2.13 NF-κB/ IκB

2.14 Adrenozeptoren

2.15 Cholinerge Rezeptoren

2.16 Pattern Recognition Receptors

2.17 Antimikrobielle Peptide

2.18 Zytokine, Th17-Zellen

2.18.1 VEGF/VEGFR

2.18.2 TGF-ß1

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13

2.19 Immunbalance

2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

3.1 Allgemeine Einführung

3.2 ß-Adrenozeptoren (ßAR)

3.2.1 Signalübertragung der ßAR

3.2.2 ßAR –Regulierung

3.2.3 cAMP-abhängige Genexpression

3.2.4 cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

3.2.5 Calcium-Regulation durch ßAR

3.2.6 Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

3.2.7 Escape-Mechanismen der ß2AR

3.3 α-Adrenozeptoren (αAR):

3.3.1 Signalübertragung der α1AR

3.3.2 Calcium-Regulation durch Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren

3.3.3 Signalübertragung der α2AR

3.4 Cholinerge Rezeptoren (AChR)

3.4.1 Nikotinische Rezeptoren

3.4.2 Muskarinische Rezeptoren

3.5 Interaktionen adrenerger und cholinerger Rezeptorwirkungen

4 cAMP und epidermale Calcium-Regulation

4.1 Adrenerge Stimulation der Haut

4.2 Cholinerge Stimulation der Haut

4.3 Calcium-Regulation, epidermaler Calciumkreislauf, zelluläre Differenzierung

4.3.1 Der epidermale Calciumkreislauf [Hypothese]

4.3.2 SERCA-Inhibition: Folgen für Keratinozyten und Epidermis

4.4 cAMP-Mangel, Hedgehog, Hyperproliferation [Hypothese]

4.5 Die läsionale Überexpression von TGF-ß1 [Hypothese]

4.6 Apoptoseresistenz [Hypothese]

4.7 cAMP, Papillomatose und Angioneogenese

4.8 cAMP-Mangel und neutrophile Spongiose

4.9 Toll-like Rezeptoren (TLR) – Kontrolle und Entgleisung

4.10 ß2-Rezeptoren der Immunzellen

4.11 Cholinerge Rezeptoren auf Immunzellen

4.12 Angeborene Immunität unter ß2AR- Kontrolle

4.13 Zytokine

4.13.1 Gemeinsamkeiten inflammatorischer Zytokine [Hypothese]

4.13.2 IL-10

4.14 Die adaptive Immunabwehr

4.14.1 Immunbalance unter ß2AR- Kontrolle

4.15 Der tipping point [Hypothese]

5 Die Komorbiditäten

5.1 Arterielle Hypertonie

5.1.1 NO und cAMP

5.1.2 ß2AR und die Blutdruckregulation

5.2 Diabetes mellitus

1.1.1. Glukagonbereitstellung

5.3 Hypercholesterinämie

5.4 Adipositas

5.5 Metabolisches Syndrom

5.6 Arteriosklerose

5.7 Hyperurikämie

5.8 Depression

5.9 Zusammenfassung Komorbiditäten

6 Auslösende Medikamente

6.1 ß-Blocker

6.2 Lithium

6.3 NSAR (Acetylsalicylsäure, Indometacin)

6.4 Antimalaria-Mittel (Chloroquin u. Derivate)

6.5 IFNα

6.6 ACE-Hemmer (ACE-I)

6.7 Gemeinsamkeiten der auslösenden Medikamente

7 Antipsoriatische Therapien

7.1 UVB/UVA

7.2 Vitamin D

7.3 Dithranol (Anthralin)

7.4 Calcineurininhibitoren (CNI)

7.5 Glukokortikoide

7.6 Retinoide

7.7 Fumarsäure

7.8 Methotrexat (MTX)

7.9 PDE-4-Inhibitoren

7.10 Atropin

7.11 Isoproterenol-Creme

7.12 TNFα-Blocker, IL-12/-23-Blocker, IL-17A-Blocker

7.13 Gemeinsamkeiten antipsoriatischer Therapien

8 Diskussion – Eine neue Theorie der Psoriasis

8.1 Mögliche Ursachen eines primären cAMP-Defizits

8.2 Schluss

9 Abkürzungsverzeichnis

10 Abbildungsverzeichnis

11 Literaturverzeichnis

1 Einleitung

1.1 Vorwort

Vor Jahren in einer dermatologischen Vorlesung von Prof. M.

RÖCKEN:

Der Chefarzt der Universitäts-Hautklinik Tübingen hielt einen spannenden und inspirierenden Vortrag über Psoriasis und ihre Provokationsfaktoren. Wie nebenbei wies er auf ein Rätsel hin, das mich bis heute beschäftigt und Anlass zu dieser Arbeit gegeben hat. Die Vorlesung streifte die Komorbiditäten der Psoriasis, die zu Beginn des Jahrhunderts noch nicht so stark im Fokus standen wie heute, und machte deutlich, dass die arterielle Hypertonie bei Psoriatikern kein Zufallsbefund, sondern eine zu erwartende Begleiterkrankung ist. Entsprechend häufig erhielten und erhalten Psoriasis-Patienten eine Blutdruck-Medikation, und da ß-Blocker von verordnenden Ärzten seit vielen Jahren besonders gerne gewählt werden, konnte ihr Triggerpotential für die Psoriasis bereits frühzeitig beschrieben werden; allerdings eher in dem Sinne einer kuriosen Nebenwirkung unter vielen anderen. Jedenfalls erwähnte Prof. RÖCKEN das Auslösepotential der ß-Blocker für die Psoriasis und wies damit auf ein „Psoriasis-Paradoxon“ hin: Anzeichen adrenerger Unterversorgung der Haut bei einem systemisch gesteigerten Sympathikotonus. Dieser kleine Widerspruch ist Anlass und Gegenstand der vorliegenden wissenschaftlichen Auseinandersetzung.

1.2 Allgemeine Einführung

Psoriasis ist mit einer Ein-Jahres-Prävalenz von ca. 2,5% in der deutschen Gesamtbevölkerung vorhanden, wobei die Altersgruppen spezifische Prävalenz mit zunehmendem Alter bis auf 4% ansteigt [1]. Die Weltprävalenz wird mit 0,1- 2,8% angegeben. Psoriasis wurde im Altertum, in der griechisch-römischen Antike bis hinein in die Neuzeit nicht als eigenständige Erkrankung betrachtet, sondern undifferenziert als Lepra-artiger, ansteckender Aussatz, später als schwarzgallige Säfte-Erkrankung, als Unreinheit oder als Gottesstrafe aufgefasst. Entsprechend dieser Auffassungen war die Erkrankung schwer stigmatisierend und die Behandlungsmethoden waren abenteuerlich bis Gesundheit gefährdend. Erst im späten 19. Jahrhundert erfolgte ihre Benennung und ihre erste umfassende und präzise Beschreibung durch den Wiener Arzt Ferdinand Hebra (1816-1880). Die Psoriasis-Forschung im 20. Jahrhundert hat ein neues, theoretisches Verständnis der Erkrankung geschaffen und dazu geführt, dass heute wirksame Behandlungen wie z.B. Phototherapie, Biologicals oder Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE4-I) zur Verfügung stehen.

Die Psoriasis wird aktuell als T-Helferzellen (Th)17/Th1-vermittelte Autoimmunerkrankung aufgefasst, und die erfolgreichen Biological-Therapien, die Th17/Th1-Zytokine wie TNFα, IL-17 und IL-12/IL-23 als Targets verwenden, unterstützen dieses Verständnis.

Darüber hinaus wird die Psoriasis als Teil einer Systemerkrankung begriffen, die u.a. ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Adipositas bedeutet.

Obwohl die Komorbiditäten immer mehr Beachtung finden und ihre Therapie eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Dermatologen und Internisten erfordert, fehlt bislang eine zusammenfassende ätiologische Deutung der unterschiedlichen Facetten der Systemerkrankung, was sich u.a. in den isolierten Therapien der Einzelerkrankungen widerspiegelt. Die vorliegende Arbeit versucht, diese Lücke zu schließen, und wird basierend auf lange bekannten und aktuellen Forschungsergebnissen ein übergreifendes, ätiologisches Modell des Psoriasis-Symptomkomplexes entwickeln und begründen.

Dem Leser, der mehr an den Ergebnissen der Arbeit als an den theoretischen Voraussetzungen interessiert ist, wird empfohlen mit dem Kapitel 4 zu beginnen, oder gleich das letzte Kapitel 8 aufzuschlagen und bei Bedarf auf Erläuterungen der vorherigen Kapitel zurückzugreifen. Der flüssigeren Lesbarkeit halber verwendet der Text viele Abkürzungen; diese sind am Ende des Buches im Abkürzungsverzeichnis erläutert.

2 Psoriasis-Charakteristika

Dieses Kapitel soll unter Einbeziehung zum Teil wenig bekannter, spannender Forschungsergebnisse einen Überblick über die spezifisch psoriatischen Eigenschaften der Haut, über Risikofaktoren, Therapeutika und Trigger geben. Sie sind Ausgangs- und Bezugspunkt für die Ergebnisse des Reviews, die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellt werden.

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

Hyperproliferation, Hyperparakeratose und ein weitgehend fehlendes Stratum granulosum kennzeichnen bekanntermaßen die läsionale psoriatische Epidermis, und die Reifungszeit der Keratinozyten (KC) vom Stratum basale bis zur Abschuppung ist von 28 Tagen auf ca. 4 Tage verkürzt. Begleitet wird diese enorm verkürzte Reifungszeit von Veränderungen der Genexpression und der zellulären Differenzierung, wie z.B. Verarmung von Keratin K1 und K10 in den suprabasalen Zellschichten [2, 3], weitgehender Verlust von Filaggrin [4: S. 145], Nichtauflösung des Zellkerns, mangelhaft ausgebildeten Desmosomen und Nexi [5: S. 47] oder Minderexpression des „Calcium-sensing receptor“ (CaSR) [6]. Gleichzeitig kommt es läsional zur Expression des sonst im Hedgehog-Signalweg aktiven Transkriptionsfaktors GLi1 [7] (s. 4.4).

Interessanterweise weichen etliche Differenzierungsmerkmale psoriatischer KC nicht erst in der läsionalen Epidermis, sondern bereits in der unbefallenen Haut von dem Expressionsmuster gesunder Haut ab. M. Thewes et al. (1991) konnten in nichtsymptomatischer psoriatischer Haut sowohl eine Minderexpression von Keratin K1 und K10, als auch eine unerwartete Expression der Hyperproliferation-assoziierten Keratine K6 und K16 nachweisen, die in gesunder Haut nur im Zusammenhang mit Wundheilung vorkommen [2]. Ferner konnten K. Leuner et al. (2011) eine Downregulation von „Transient Receptor Potential-Canonical“ (TRPC)-Kanälen in nichtläsionaler psoriatischer Haut zeigen [8, 9]. Die KC unbefallener psoriatischer Haut weisen zudem eine vermehrte Expression von Rezeptoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) auf, die nicht wie in gesunder Haut nur im Stratum basale, sondern im gesamten Stratum spinosum auftreten (s. 2.18.1). P. F. Lizzul et al. (2005) haben in der nichtläsionalen psoriatischen Haut konstitutiv aktives NF-κB nachgewiesen, das es in der gesunden Epidermis nicht gibt [10]. Ferner sind bestimmte Toll-Like Rezeptoren (s. 2.16) und antimikrobielle Peptide (s. 2.17) ebenfalls schon in erscheinungsfreier psoriatischer Haut vermehrt vorhanden.

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

Papillomatose und papilläre Angioneogenese mit entzündlich dilatierten und proliferierenden Kapillarschlingen, die mit den Papillenspitzen bis direkt unter die Schuppenoberfläche reichen und zu dem bekannten Auspitz-Phänomen führen, sind allgemein bekannte läsionale Charakteristika. Die papilläre Angioneogenese wird durch VEGF angetrieben [11] und erfährt weitere Unterstützung z.B. durch die Interleukine CXCL8 (IL-8) [12] und IL-17 [13], den Transforming Growth Factor alpha (TGF-α) [14] und den Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) [15], von denen jeder einzelne auch die Expression von VEGF fördert (s. 2.18.1). Alle diese Zytokine sind in läsionaler psoriatischer Epidermis stark überexprimiert, so dass die entzündliche Gefäßsprossung ständig von der entzündeten Epidermis unterhalten wird [16, 17].

2.3 Neutrophile Spongiose

Die Epidermis psoriatischer Läsionen fällt histologisch durch erweiterte, mit polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) gefüllte Interzellularspalten und ausgedehnte Granulozytenansammlungen auf, die als Neutrophile Spongiose und Munro-Mikroabszesse bekannt sind und durch chemotaktisch rekrutierte PMN entstehen. Für die Gewebseinwanderung der PMN ist in erster Linie das Chemokin CXCL-8 (IL-8) verantwortlich, aber auch IL-1ß trägt dazu bei [18, 19]. Beide Zytokine können von PMN, Makrophagen (Mφ), T-Zellen, Endothelzellen (EC), Fibrozyten und KC in Reaktion auf Barrierestörungen, Irritation durch äußere und innere Noxen, Danger-/ Pathogen-Associated Molecular Patterns (DAMP/ PAMP), oder proinflammatorische Reize sezerniert werden [20, 21: S. 51-53], so dass eine Vielzahl von Zellen und Anlässen zur Rekrutierung von PMN in psoriatischen Läsionen führen kann.

2.4 Köbner-Phänomen

Der isomorphe Reizeffekt, auch Köbner-Phänomen genannt, gilt als pathognomonisches Zeichen psoriatischer Haut und spiegelt die konstitutionelle Hyperreagibilität der psoriatischen Haut im Rahmen von Barrierestörungen wider. Dieses Phänomen beruht auf zwei offenbar miteinander verknüpften Besonderheiten der psoriatischen Haut: erstens kann bereits eine geringe Barriereverletzung das lokale Immunsystem aktivieren, und zweitens führt die so ausgelöste Immunantwort stets zu Psoriasis-typischen Läsionen.

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

Ein diagnostisches Kennzeichen psoriatischer Läsionen ist die scharfe, läsionale Abgrenzung zur umgebenden, nicht symptomatischen Haut. Abhängig vom Grad der Entzündung sind die Läsionen unterschiedlich stark gerötet, infiltriert und grobschollig überschuppt. Die scharfe Abgrenzung von befallener Haut zu nicht befallener Haut zeigt, dass es auf der Ebene der Symptombildung „ein bisschen Psoriasis“ nicht gibt, sondern dass das Erscheinen der Läsion annähernd einem „alles oder nichts“-Prinzip folgt. Auf zellphysiologischer Ebene gibt es offensichtlich einen tipping point (s. 4.15), der über das Auftreten der sichtbaren Psoriasis-Merkmale entscheidet.

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

Die gesunde Epidermis baut einen charakteristischen extra- und intrazellulären Calciumgradienten auf, der im Stratum basale, dem Proliferationsbereich, am niedrigsten ist, im Stratum granulosum, dem Bereich terminaler Keratinozytenumwandlung, sein Maximum erreicht und im Stratum corneum wieder abnimmt. Im oberen Stratum granulosum entleeren sich die intrazellulären Ca2+-Speicher in das Interstitium und bauen von distal den Calciumgradienten auf (s. Abb.1) [22, 23: S. 290-292]. Psoriasisläsionen haben hingegen eine durchgängig verminderte extrazelluläre Calciumkonzentration (Caex) und eine abnorme epidermale Calciumverteilung. In allen läsionalen, suprabasalen KC wird Calcium zytosolisch und nukleär abgelagert, und nicht wie üblich im endoplasmatischen Retikulum (ER) konzentriert. Der physiologische Calciumefflux im Stratum granulosum unterbleibt [23: S. 293-295]; stattdessen nehmen die psoriatischen, läsionalen Zellen ihren Calciumvorrat mit in das Stratum corneum, wo es dann in den oberen Lagen interstitielle Depots bildet [8, 23: S. 290-294]. Eine Veranschaulichung der epidermalen Calciumdynamik gesunder und psoriatischer Verhältnisse findet sich in der nachfolgenden Abbildung und unter Abschnitt 4.3.1.

Abbildung 1: Verknüpfung epidermaler Calciumgradient und Zelldifferenzierung

Da KC bei einer niedrigen Caex (≈0,04mM) proliferieren [24, 25], ihre Differenzierung hingegen eine erhöhte und zum Stratum granulosum hin ansteigende Caex (0,1mM-1mM)¹ erfordert [26, 27: S. 100-103], verhindert die durchgängig niedrige epidermale Caex psoriatischer Läsionen Differenzierungsvorgänge und unterstützt die auch in den suprabasalen Bereichen fortgesetzte Proliferation.

2.7 Apoptose

Apoptose ist der Prozess eines geordneten, programmierten Zelltodes, durch den sichergestellt wird, dass beim Zelluntergang kein inflammatorisch wirksames Zellmaterial in das umliegende Gewebe gelangt. In der läsionalen, psoriatischen Epidermis ist die spontane oder intrinsische Apoptose verringert [28] und die psoriatischen KC sind weitgehend resistent gegen extrinsische, Apoptose induzierende Signale. So verfehlt u.a. der Apoptose auslösende Faktor TNFα, obwohl läsional stark überexprimiert, seine apoptotischen Effekte auf KC [29]. M. Laporte et al. konnten zeigen, dass der Apoptoseindex einer gesunden Epidermis im Stratum germinativum 0,12% beträgt während er in läsionaler Psoriasis auf 0,035% sinkt und in abheilender Haut auf 0,31% steigt [28, 30]. Die dysregulierte, verminderte Apoptose ist ein Charakteristikum psoriatischer Läsionen.

2.8 Psoriasis-Typen

Psoriasis kommt in Typen I und II vor, wobei der Typ I (ca. 75%) mit einem frühen Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr, schwererem Verlauf, erblichen Komponenten und starker HLA-Assoziation bezgl. der HLA Cw6 (70% statt 20% in der Normalbevölkerung), DR7 (60-100% statt 13%), B13 (35% statt 6%), Bw57 (30% statt 6%) verbunden ist. Der Typ II (ca. 25%) hingegen ist durch späteres Auftreten (nach dem 40. Lebensjahr), Fehlen erblicher Komponenten und schwache HLA-Assoziationen bezgl. der HLA B27 (26% statt 8%), Cw2 (27%), Bw6 (31,8%) gekennzeichnet [31: S. 478]. Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) findet sich eine erhöhte Assoziation zu HLA B27 (60-70% statt 8%). Interessanterweise unterscheidet sich die Stärke der Assoziation mit dem HLA B27-Gen bei PsV und PsA.

Beide, Typ I und Typ II, zeigen verschiedene klinische Manifestationen wie Psoriasis vulgaris (Plaque-Typ) mit ca. 80% der Fälle, capitis, inversa, guttata, arthropathica (ca. 20 % der Fälle [32]), unguium (ca. 40% der Fälle [33]), palmoplantaris (2-5% der Fälle), pustulosa generalisata Typ Zumbusch und Impetigo herpetiformis (0,5–2,5 % der Fälle).

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

Psoriasis, insbesondere der Typ-I, korreliert mit bestimmten Allelen unterschiedlicher Genloci, die entsprechend als „psoriasis susceptibility loci“ (PSORS) bezeichnet werden. PSORS1 gilt als der major psoriasis susceptibility locus [34]. Er codiert für das humane Leukozyten Antigen C (HLA-C) [35, 36] und damit auch für das Allel HLA-Cw6 (s.o.). Insgesamt haben „Genom-wide Association Studies“ (GWAS) bereits mehr als 40 PSORS aufgedeckt [37], unter denen sich u.a. die Promotorregion für TNFα [38] und Loci der IL-12 und IL-23R Gene finden [39]. Es gibt also etliche, genetisch veranlagte Risikofaktoren der Psoriasis, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten und die Schwere der Erkrankung bestimmen.

2.10 Komorbiditäten

Beide Psoriasis-Typen I und II haben ein gesteigertes Risiko für begleitende Systemerkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht u.a. für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Hyperurikämie, Adipositas, nichtalkoholische Steatosis hepatis, entzündliche Darmerkrankungen und Depressionen [40-45].

2.11 Auslösende Medikamente

Krankheitsschübe sind bei beiden Psoriasis-Typen durch verschiedene Medikamente provozierbar, zu denen klassischerweise u.a. folgende zählen: ß-Blocker [46-48], ACE-Inhibitoren, Lithium, nicht steroidale Antiphlogistika (z.B. Aspirin, Indometacin), Antimalariamittel (z.B. Chloroquin), IFNα [49].

2.12 Aktuelle Therapien

Für die Psoriasis steht eine Fülle von wirksamen Therapeutika bzw. Therapien zur Auswahl: Phototherapie mit UVB/ UVA, PUVA (UVA-Therapie kombiniert mit photosensibilisierendem Psoralen), Vitamin D-Analoga (lokal), Vitamin D (systemisch), Dithranol, Teerprodukte, Calcineurininhibitoren (lokal und systemisch), Glucocortikoide (lokal und systemisch), TNFα-Blocker/Fänger (Adalimumab, Infliximab, Etarnercept, Golimumab, Certolizumab), IL-12/23-Blocker (Ustekinumab), IL-17a-Blocker (Secukinumab), CD80/86-Blocker (Abatacept), Retinoide (Acitretin systemisch und Tazaroten, Bexaroten lokal), Fumarsäure, Methotrexat (MTX), oralisierbarer PDE4-Inhibitor (Apremilast), Januskinase-Inhibitoren (Jakinibe) (Ruxolitinib, Tofacitinib) [50], VEGF-Blocker (experimentell) [51], IL-4-Blocker (experimentell) [52].

2.13 NF-κB/ IκB

NF-κB ist ein dimerer, nukleärer Transkriptionsfaktor, der hunderte von Genen reguliert [53], Zellproliferation kontrolliert, Entzündung steuert, Apoptose reguliert und Karzinogenese unterstützt, aber auch antioxidative zelluläre Stressantworten vermittelt. Er wird durch eine Vielzahl von Stimuli, u.a. durch bakterielle und virale Produkte, inflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-1, IL-2 und UV-Licht aktiviert. NF-κB wird im Zytoplasma durch Anlagerung von IκB blockiert. Als Reaktion auf zumeist inflammatorische Stimuli wird IκB durch eine „IκB-Kinase“ (IKK) phosphoryliert und anschließend in Proteasomen abgebaut. Dadurch wird NF-κB deblockiert und gelangt als aktiviertes NF-κB in den Nucleus, wo es durch Anlagerung an das kB-Motiv regulatorischer Genbereiche die Transkription vieler Gene einleitet [54]. Es gibt verschiedene IκB–Proteine, von denen IκBα als wichtigster Inhibitor gilt, da es bereits aktiviertes, im Zellkern vorliegendes NF-κB binden und aufgrund seiner nukleären Exportsequenz zurück in das Zytosol transportieren kann [55].

In der unbefallenen psoriatischen Haut fällt die Überexpression NF-κB abhängiger Zellprodukte (s. 2.1, s. 8) und ein basales Level von konstitutiv aktivem NF-κB auf [10], das in gesunder Haut nicht nachweisbar ist. B. Rebholz konnte in seiner bemerkenswerten Dissertation 2006 zeigen [56: S. 83], dass eine IκBα-Gendeletion (bei Mäusen), die KC und T-Zellen gemeinsam betrifft, zur psoriatischen Hautveränderung führt, während bei einer Deletion von IκBα, die entweder nur KC oder nur T-Zellen betrifft, ggf. eine Entzündung, jedoch keine psoriarische Entzündung ausgelöst werden kann. B. Rebholz konnte damit nachweisen, dass die spezifisch psoriatische Entzündung zumindest bei Mäusen eine Enthemmung von NF-κB voraussetzt, die KC und T-Zellen gleichzeitig betreffen muss.

2.14 Adrenozeptoren

Seit den 1970er Jahren ist bekannt, dass läsionale, psoriatische KC und Fibroblasten nach adrenerger Stimulation deutlich weniger cAMP als KC und Fibroblasten gesunder Haut produzieren [57-61, 62: S. 41, 63]. In den 1990er Jahren konnte gezeigt werden, dass diese verminderte cAMP-Synthese nicht durch eine herabgesetzte Katecholamin-Bindungsaffinität von ß2AR verursacht wird [64], sondern mit einer signifikant reduzierten ß2AR-Expression läsionaler KC korreliert ist [64, 65]. Darüber hinausgehend hat S. Betz in ihrer Dissertation 2001 belegt, dass auch die nichtläsionale psoriatische Haut eine geringfügig reduzierte ß-adrenerge Stimulierbarkeit und ß2AR-Expressionsdichte gegenüber gesunder Haut aufweist [62: S. 36 & 43].

2.15 Cholinerge Rezeptoren

Bzgl. der Expression cholinerger Rezeptoren sind ebenfalls typische, läsionale Besonderheiten bekannt. H. Kurzen et al. (2011) berichten, dass bei der Psoriasis guttata die cholinergen Rezeptoren α9-nAChR (nAChR s. 3.4.1) und M3-mAChR (mAChR s. 3.4.2) nicht in der Basalschicht der Epidermis, sondern im oberen Stratum spinosum exprimiert werden. Gleichzeitig ist die Cholin-Acetyltransferase (ChaT, s. 3.1), die in der gesunden Haut auf das Stratum basale begrenzt ist und dort die Acetylcholin-Synthese ermöglicht, bei der Psoriasis guttata im Stratum spinosum und darüber zu finden [66]. Bei der Psoriasis guttata findet eine Verschiebung der cholinergen Rezeptoren und der ACh-Synthese von den basalen Zellen in das Stratum spinosum statt [66, 67].

Für die Psoriasis pustulosa palmoplantaris (PPP), die deutlich mit Rauchen korreliert ist, konnte E. Hagforsen (2001) eine abnorme dermale und epidermale Verteilung der cholinergen Rezeptoren α7-nAChR und α3ß2-nAChR (nAChR s. 3.4.1) nachweisen [68: S. 40-41]. Während α7-nAChR in der gesunden Epidermis vor allem im Stratum granulosum vorkommen, findet sich bei der PPP eine fischnetzartige Verteilung dieses Rezeptors in der gesamten Epidermis und seine vermehrte Expression auf Endothelzellen. Die α3ß2-nAChR, die in gesunder Haut nur schwach exprimiert werden, sind in der PPP besonders im oberen Stratum spinosum und auf läsionalen dermalen wie epidermalen PMN ausgeprägt vorhanden [68: S. 40-41].

2.16 Pattern Recognition Receptors

Keratinozyten sichern die Barrierefunktion der Haut und bedienen sich obligat und ununterbrochen des Immunsystems, um schädigende Einflüsse schnell identifizieren und eliminieren zu können. KC exprimieren zu diesem Zweck sogenannte Pattern Recognition Receptors (PRRs) über die PAMP und DAMP-Erkennung möglich wird [69: S. 130-131]. Zu den PRRs gehören u.a. Toll-Like Rezeptoren (TLRs), Scavenger- und Lektin-Rezeptoren, die als membranständige oder intrazelluläre Rezeptoren vorkommen. Wenn PRRs Pathogene oder Gefahrensignale erkennen, führen sie zur Aktivierung unterschiedlicher Abwehrmechanismen. TLR aktivieren u.a. den Transkriptionsfaktor NF-κB [70], führen im Gros zur Freisetzung inflammatorischer Zytokine wie z.B. TNFα, IL-1, IL-6 und IL-8 [71] und aktivieren die adaptive Immunantwort z.B. durch Hochregulierung costimulierender Moleküle wie CD80/86 [71].

TLR1, TLR2, TLR4 und TLR5 werden von KC konstitutiv exprimiert [72]. In psoriatischen KC der unbefallenen Haut und mehr noch der befallenen Haut sind TLR1 und TLR2 hochreguliert [73-75]. TLR1 erkennt bakterielle Lipopeptide und wird in der psoriatischen Haut nukleär exprimiert, während er in der gesunden Epidermis zytosolisch/transmembran vorkommt [76: S. 33 Zeile 18-19]. TLR4 erkennt das von gramnegativen Bakterien freigesetzte Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS), TLR2 erkennt u.a. den grampositiven Streptococcus pyogenes [77] und beide, aber besonders TLR4, erkennen Hitzeschockproteine (HSP), die bei zellulärer Verletzung in das Interstitium gelangen und dort als sog. „Alarmine“ auf Gewebeschäden aufmerksam machen. R. L. Smith et al. (2016) konnten kürzlich zeigen [78], dass PsV, PsA und die progressive systemische Sklerodermie (PSS) signifikant mit einer funktionellen misssense-Variante des TLR4 assoziiert sind. Durch die vermehrte Expression von TLR auch in nichtläsionaler Epidermis führt die psoriatische Haut ein verstärktes Pathogen-Monitoring durch und hat konstitutionell eine erhöhte Entzündungsbereitschaft.

2.17 Antimikrobielle Peptide

Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine, kationische amphiphile Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit und bilden die vorderste Verteidigungslinie gegen Infektionen [79]. Sie werden in der Haut von KC, PMN, Mastzellen (MC) und Mφ gebildet [80] und dienen nicht nur der mikrobiellen Keimtötung, sondern auch der Aktivierung der angeborenen [81-83] und adaptiven Immunantwort. Die adaptive Immunantwort kann von manchen AMPs durch Hochregulierung costimulierender Moleküle (CD40, CD80/86) antigenpräsentierender Zellen (APC) induziert werden [84].

Psoriatische KC, auch nichtläsionale, produzieren konstitutiv vermehrt AMPs, wie z.B. Psoriasin. Läsional werden u.a. die AMPs Cathelicidin (CAMP) [85, 86: S. 72] und ß-Defensin-2 (BD2) vermehrt exprimiert, wobei eine erhöhte Serumkonzentration von BD2 spezifisch für Psoriasis ist und mit der Krankheitsaktivität bzw. dem PASI korreliert [87]. BD2 wurde daher bereits als ein Kandidat zur objektivierten PASI-Bestimmung vorgeschlagen [87]. Es entfaltet seine antimikrobielle Wirkung durch Destabilisierung der Zellmembran Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und besitzt zudem fungizide und antivirale Wirkung [88]. Die AMP-Produktion der KC wird durch Barriereverletzungen [89] und durch inflammatorische Zytokine wie IL-1ß, IL-12, IL-17A, IL-22, IL-23 und TNFα gesteigert [90-92]. Dadurch führt eine Entzündung stets zu einer ansteigenden AMP-Expression, die ihrerseits wieder potentiell entzündungsfördernd wirkt. Die psoriatische Haut hat durch den erhöhten AMP-Gehalt konstitutionell eine gute antimikrobielle Abwehrlage, aber auch eine erhöhte inflammatorische Reaktivität.

2.18 Zytokine, Th17-Zellen

Psoriasis ist nicht zu trennen vom Auftreten bestimmter, charakteristischer Zytokine. Es folgt eine jeweils kurze und den aktuellen Forschungsstand rekapitulierende Besprechung einiger dieser Zytokine (zu IL-8 s. 2.3).

2.18.1 VEGF/VEGFR

Im Zusammenhang mit der papillären, entzündlichen Angiogenese wurde bereits auf den wichtigsten angiogenetischen Faktor, VEGF, hingewiesen (s. 2.2). VEGF führt jedoch nicht nur zu Angioneogenese und Proliferation von Blut- und Lymphgefäßen, sondern bewirkt auch eine Steigerung der Gefäßpermeabilitat und Expression vaskulärer Adhäsionsmoleküle. Unabhängig von den vaskulären Wirkungen trägt VEGF zur Inflammation bei [93] und induziert Proliferation und Migration von KC [94].

Quellen für VEGF sind neben Endothelzellen (EC) u.a. auch Mφ, Monozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und KC [95], und eine VEGF-Expression wird u.a. durch Hypoxie, TGF-α [96], CXCL-8 (IL-8) [12], IL-17, PDGF [97] und TNFα ausgelöst [17]. EC exprimieren VEGF autokrin auch unter nicht pathologischen Bedingungen: sie benötigen die autokrine Stimulation für ihr Überleben [98].

KC gehören im Zusammenhang mit Wundheilungsprozessen zu den Zielzellen von VEGF und exprimieren dementsprechend konstititiv VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2) [99]. Psoriatische, läsionale wie nicht läsionale KC überexprimieren VEGFR-1/-2. Während in gesunder Haut diese VEGFR nur im Bereich des Stratum basale und in suprabasalen KC nachgewiesen werden, exprimieren psoriatische KC VEGFR-1/-2 in allen Schichten der Epidermis. In nichtläsionaler psoriatischer Haut fehlen diese VEGFR lediglich im Stratum corneum, während in läsionaler Haut VEGFR-1/-2 auch im parakeratotischen Stratum corneum vorhanden sind [100]. Für die Expression von VEGFR-1/-2 gilt: normale Haut < nicht läsionale psoriatische Haut < periläsionale < läsionale psoriatische Haut [100]. Psoriatische KC halten durch autokrine VEGF-Stimulation ihre VEGF-Rezeptorexpression aufrecht [100, 101].

Abbildung 2: VEGFR-Expression in gesunder, unbefallener und läsionaler Haut

VEGF ist bei Psoriasis-Erkrankten auch im Blutserum erhöht, und die VEGF-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [17].

2.18.2 TGF-ß1

TGF-ß ist ein multipotenter Wachstumsfaktor und kommt in den drei Isoformen TGF-ß1, 2 und 3 vor. Er wird von den meisten Zellen exprimiert und als Teil eines „Large Latent Complex“ (LLC) in inaktiver Form in den Extrazellulärraum sezerniert, wo er nichtkovalent an Matrixproteine gebundene Depots bildet. Unter nichtpathologischen Bedingungen hemmt TGF-ß u.a. epitheliale Zellproliferation, reguliert Zelldifferenzierung und Zellwachstum. Freies TGF-ß1 hat in gesunder Haut eine sehr kurze Halbwertzeit, und ist daher in gesunder Haut kaum nachzuweisen [102]. Im Gegensatz zu gesunder oder nicht befallener Haut, die im Stratum basale eine ausgeprägte Expression der TGF-ß-Rezeptoren zeigt, lassen sich in der läsionalen Epidermis kaum TGF-ß-Rezeptoren nachweisen [103]. Gleichzeitig sind TGF-ß2 und -ß3 in der psoriatischen Haut im Gegenatz zu gesunder Haut abwesend [104]. TGF-ß1, in gesunder Haut kaum nachweisbar, ist in der läsionalen, psoriatischen Haut überexprimiert [105] und die TGF-ß1-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [106], [107].

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

TNFα

TNFα ist ein inflammatorisches Zytokin, das in der Haut von Mφ, KC [108], Langerhanszellen (LC), MC, aktivierten Lymphozyten und EC gebildet werden kann [109: S. 76-77], und u.a. die Zytotoxizität von Mφ steigert. TNFα wird in den psoriatischen Läsionen intraepidermal sowie in den perivaskulären Bereichen der oberen Dermis gesteigert exprimiert. Gelangt TNFα im Rahmen einer lokalen Überproduktion oder bei septischer Streuung in die Blutzirkulation, kann es zu Allgemeinreaktionen von Fieber bis zur Schocksymptomatik kommen. Bei aktiver Psoriasis lassen sich erhöhte TNFα-Blutserumspiegel nachweisen [109: S. 76-77], wodurch die gravierende systemische Relevanz der Psoriasis deutlich wird.

IL-17A

IL-17A wird von Th17-Zellen nach Stimulation durch IL-23 (s.u.) freigesetzt, es kann aber auch in großem Umfang von PMN [110, 111: S. 30] und Mφ [112] produziert werden. Es ist ein zentrales Zytokin für die Koordination von Immunreaktionen und dient in der Haut wesentlich der Abwehr von Mykosen und bakteriellen Infektionen. IL-17 wirkt am IL-17A-Rezeptor (IL-17R), der von Epithelzellen (EC, KC), Fibroblasten, glatten Muskelzellen, PMN, Eosinophilen und Lymphozyten exprimiert wird. Es induziert dort die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Peptide wie VEGF, IL-6, CXCL-8 (IL-8), GM-CSF und AMPs [111: S. 14-15, 113: S. 11-13]. M. Fischer-Stabauer konnte 2015 in seiner interessanten Dissertation nachweisen, dass das in Psoriasisläsionen chronisch erhöhte IL-17A aus einem Mischinfiltrat von Th17-Zellen und PMN stammt. IL-17A ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasispatienten deutlich erhöht [114, 115].

IL-22

IL-22 wird von DC und T-Zellen freigesetzt und aktiviert das angeborene Immunsystem zur Abwehr bakterieller Infekte. In der Haut zielt IL-22 hauptsächlich auf die Aktivierung von KC ab [116: S. 71], in denen es eine verstärkte Freisetzung von AMPs und Granulozyten aktivierender Zytokine auslöst. IL-22 bewirkt z.B. die Induktion der mRNA-Expression von BD2 (s. 2.17) [117]. Quelle der gesteigerten IL-22-Produktion in Psoriasis-Läsionen sind aktivierte Th1-, Th17- und Th22-Zellen [116: S. 15 2. Absatz, 118], wobei interessanterweise wahrscheinlich Th1-Zellen die Hauptquelle des läsionalen IL-22 sind [119]. IL-22 ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasis-Erkrankten deutlich erhöht, und die Schwere der Erkrankung korreliert mit dem IL-22-Serumspiegel [120, 121].

IL-23

IL-23 ist der wichtigste Überlebens- und Wachstumsfaktor für Th17-Zellen, dessen physiologische Aufgabe in spezifischer Hilfestellung bei der Elimination von extrazellulären Bakterien und Pilzinfektionen gesehen wird. IL-23 sichert das Überleben von Th17-Zellen und aktiviert PMN und Mφ [122]. Es wird von Antigen präsentierenden Zellen (APC) wie Mφ, Monozyten, DC und aktivierten KC [123] als Reaktion auf PAMP- oder DAMP-Wahrnehmung [124], oder im Rahmen einer „endoplasmatisches Retikulum“ (ER)-Stressantwort freigesetzt [125]. Eine ER-Stressantwort erfolgt z.B., wenn vom ER eine Bedrohung der intrazellulären Ca2+- Homöostase registriert wird. So überrascht es nicht, dass IL-23 auch entzündungshemmende Eigenschaften besitzt, die als „Inflammationsbremse“ gestresster APC zum Einsatz kommen können. A. N. Sieve et al. (2010) haben nachgewiesen: IL-23 reduziert über den IL-12-Rezeptor die IL-12-„Responsiveness“ von Lymphozyten und senkt insbesondere die IL-12 induzierte IFNγ-Synthese [126]. IL-23 ist in Psoriasisläsionen deutlich erhöht [127, 128].

Th17-Zellen

Th17-Zellen entwickeln sich aus naiven T-Zellen durch Costimulation von TGF-ß1, IL-1, IL-6, IL-16, IL-21 und IL-23. Th17-Zellen setzen besonders die Zytokine IL-17 und IL-22 frei [129], können aber auch IL-10 produzieren und damit ihre eigene inflammatorische Wirkung begrenzen [130, 131]. Sie sind, wie die von ihnen freigesetzten Zytokine, physiologisch mit der Abwehr extrazellulärer, mikrobieller Infektionen betraut und sind bei verschiedenen, entzündlichen Erkrankungen überexprimiert. Th17-Zellen sind in psoriatischen Läsionen so stark überrepräsentiert, dass man die Psoriasis heute sogar als eine Th17-getriebene Erkrankung bezeichnet.

2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13

IL-10 wird von manchen Immunologen als „Master Regulator of Immunity to Infection“ bezeichnet [132], weil es mit umfassenden, antiinflammatorischen Eigenschaften ausgestattet ist, und nicht nur Th1-Zytokine, sondern auch Th2-Zytokine regulieren kann. So ist es z.B. auch in der Lage, eine Überexpression von IL-4, IL-5 und IL-13 zu verhindern [132]. IL-10 wird von Immunzellen wie MC [133], Mφ, DC, EC, B-Zellen, Treg und von verschiedenen CD8+ und CD4+ T-Zellen freigesetzt[132]. In der gesunden Epidermis setzen KC IL-10 in geringen Mengen konstitutiv frei [134, 135] und beeinflussen damit die lokale Immunbalance antiinflammatorisch. IL-10 kann die MHC-II- und CD80/86- Expression auf Monozyten und Mφ hemmen, limitiert die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-1α, IL -1ß, IL-6, IL-12, IL-18, TNFα, IL-8 und schränkt direkt die Proliferation von T-Zellen und deren Produktion von IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-5 und TNFα ein [132, 136-138]. Insbesondere kann IL-10 indirekt die Produktion von IL-17A durch Th17-Zellen hemmen [112].

Die herausragenden Eigenschaften von IL-10 sollen noch einmal kompakt genannt werden: Induktion von Treg-Zellen, Hemmung der Antigenpräsentation von APC [139: S. 31 Zeile 5-6], Hemmung der Synthese von Th17-polarisierenden Zytokinen [139: S. 31 Zeile 17-21], Inhibition der Sekretion von TNFα- und IL-12 durch Mφ und DC, sowie Hemmung der IFNγ-Produktion durch T-Zellen, inkl. Th17-Zellen. IL-10 ist also gewissermaßen eine Wunderwaffe des Immunsystems, die sich gegen Entgleisungen der angeborenen und erworbenen Immunabwehr richtet.

Die Wirkung von IL-10 ist jedoch von der Expression seines Rezeptors (IL-10R) abhängig, der u.a. durch Vitamin D und Calcipotriol induziert werden kann [140]. In psoriatischen Läsionen ist die IL-10R Expression dramatisch vermindert [141] und eine nahezu absolute IL-10 Defizienz ist läsional charakteristisch [142].

IL-4 und IL-13

Die Hauptquelle von IL-4 und IL-13 sind Th2-Zellen; aber auch Mastzellen [143] und basophile Granulozyten können diese Zytokine freisetzen. IL-13 führt in B-Zellen zum IgE-Klassenswitch, induziert MHC II-Expression und hemmt die Synthese proinflammatorischer Zytokine inklusive IL-17 [130, 144]. IL-4 induziert in naiven CD4+ T Zellen die Differenzierung zu Th2 Effektorzellen [145]. Läsionale psoriatische KC exprimieren, wie E. Prens et al. (1996) zeigen konnten, deutlich mehr IL-4-Rezeptoren pro Zelle, als KC der gesunden Haut [146]. Den psoriatischen Läsionen fehlen die entzündungshemmenden Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 [147].

2.19 Immunbalance

Die läsionale Abwesenheit der drei antiinflammatorischen Th2-Zytokine IL-4, IL-10, IL-13 bei läsional deutlich gesteigerten Th1/Th17-Zytokinen wie IFNγ, TNFα, IL-2, IL-17, IL-22 und IL-23, belegt die psoriatische Entgleisung des immunologischen Gleichgewichtes in Richtung Th1/Th17 [142]. Diese Verschiebung der Immunbalance lässt sich auch im Blutserum von Psoriasis-Patienten nachweisen, deren Zytokinprofil deutlich erhöhte Titer für IL-2, IL-17, IL-22 und IFNγ aufweist [87].

2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

HLA-Moleküle präsentieren auf Zelloberflächen intrazellulär prozessierte Proteine, die entweder aus der Zelle selbst stammen, oder von außen in die Zelle aufgenommen wurden. Starke Assoziationen, die es zwischen bestimmten HLA-Typen und Psoriasis gibt, betreffen in der Mehrzahl MHC-I-Moleküle (s. 2.8). MHC-I-Moleküle präsentieren i.d.R. prozessiertes „Selbst”, und zwar in einer Molekültasche, die aus drei α-Einheiten und dem ß2-Mikroglobulin (ß2M) gebildet wird. ß2M bildet nichtkovalente Bindungen mit den α-Einheiten, stabilisiert die MHC-I-Tertiärstruktur, kann abdissoziieren und steht im Äquilibrium-Austausch mit extrazellulär zirkulierendem, löslichen ß2M [148, 149]. Die Tendenz zur Abdissoziation vom MHC-I-Molekül ist abhängig von den Bindungseigenschaften zwischen ß2M und einem gegebenen MHC-I-Molekül. Unter Entzündungsbedingungen werden MHC-I-Moleküle verstärkt exprimiert, so dass abhängig von dem Ausmaß der Entzündung und dem Vorhandensein bestimmter HLA-Moleküle mit einem Anstieg von ß2M im Serum zu rechnen ist. Psoriasis ist mit einem erhöhten ß2M-Serumspiegel assoziiert, und dieser korreliert mit dem „Psoriasis Area Severity Index“ (PASI) [150]. Da ß2M als Impfstoff-Adjuvans zur Aktivierung zytotoxischer, CD8 positiver T-Lymphozyten (CTL) verwendet werden kann [151], ist zu erwarten, dass ein erhöhter ß2M-Serum- oder Interstitiumspiegel die Inflammationsneigung verstärkt und dadurch zu einem Krankheitstrigger bei bestehender Veranlagung wird. Könnte es sein, dass das Bindungsvermögen der kritischen MHC-I Moleküle Cw6, B13, Bw57, B27 für ß2M vermindert ist, so dass es bei Trägern dieser HLA-Moleküle zu einer verstärkten, basalen Abdissoziation von ß2M kommt, und damit eine angeborene Inflammationsbereitschaft vorliegt? ²

Da der weit überwiegende Teil der Menschen mit den kritischen HLA-Genen keine Psoriasis entwickelt, und bis heute vergeblich nach „dem“ Psoriasis-Autoantigen, das die spezifisch psoriatische Entzündung erklärt, gesucht wurde, ist anzunehmen, dass das Auftreten bestimmter MHC-I oder MHC-II-Moleküle und das Auftreten einer Veranlagung zur Psoriasis zwei unabhängige Ereignisse sind, deren gemeinsames Auftreten die Wahrscheinlichkeit für einen Ausbruch der Psoriasis deutlich erhöht. Oftmals ist es das Zusammentreffen von Eigenschaften, das zum Auslöser wird, ohne dass eine der Eigenschaften die andere bedingt. Die folgende Abbildung soll die Situation verdeutlichen:

Abbildung 3: Die Assoziation zwischen Psoriasis und HLA Cw6

Das Rechteck rechts oben zeigt die Schnittmenge zwischen Vorkommen HLA Cw6 und der Veranlagung zur Psoriasis, deren Häufigkeit unbekannt ist. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Psoriasis unter der Voraussetzung HLA Cw6 ist deutlich erhöht und führt zu der bekannten Assoziation. Abkürzung: Pso= Manifeste Psoriasis, weiteres s. Text.

3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

Vegetative Innervation und Neurorezeptoren bilden die Grundlagen, auf denen die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellten Ergebnisse des Reviews aufbauen. Dieses Kapitel soll vorbereitend und zur späteren Bezugnahme den aktuellen Wissensstand rekapitulieren.

3.1 Allgemeine Einführung

Das zentrale Nervensystem interagiert bidirektional und dynamisch mit dem gesamten Organismus, insbesondere auch mit dem Immunsystem, um so die Immunhomöostase aufrecht zu erhalten. Hierbei nimmt das vegetative Nervensystem mit seinem sympathischen Arm eine Schlüsselstellung als Bote zwischen Gehirn und Immunsystem ein [153: chapter 3.3.5, 154, 155]. Die wesentlichen Zielzellen der sympathischen Innervation lymphatischer Organe sind Thymozyten, T-Lymphozyten, Mφ, MC, Plasmazellen und enterochromaffine Zellen [156]. Den lymphatischen Organen, wie auch der Haut, fehlt eine direkte parasympathische, cholinerge Innervation, aber ihre Zellen exprimieren dennoch die Komponenten des cholinergen Systems und gehören damit dem nicht-neuronalen cholinergen System (NNCS) an. Das NNCS ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Acetylcholin (ACh) und seinem Syntheseenzym, der Cholin-Acetyltransferase (ChAT), ferner dem hochaffinen (Na+ und Cl- abhängigen) Cholin-Transporter (ChT-1), der extrazelluläres Cholin in die Zelle einschleust [157-159] und der ACh abbauenden Acetylcholinesterase (AChE). Ferner gehören muskarinische (mAChRs) und nikotinische (nAChRs) Rezeptoren zur Ausstattung des NNCS [157, 160, 161].

Die parasympathische, neuronale Versorgung erreicht über Hirnnerven, N. vagus, Nn. splanchnici und Effektor nahe Ganglien oder Plexus, soweit bekannt, nur Sinnesorgane und die nichtlymphatischen, inneren Organe. Ein Gewebe, das keine direkte parasympathische Anbindung hat, kann mit ACh wegen dessen kurzer Halbwertzeit nicht über die Blutzirkulation versorgt werden. In diesen Geweben ist ACh i.d.R. auto-oder parakrinen Ursprungs [162]. Das parasympathische System kann dennoch Einfluss auf die nicht direkt von ihm innervierten Bereiche nehmen, indem es sich gezielt sympathischer Innervation bedient. Dies ist z.B. der Fall bei dem extrem schnellen, vom ZNS ausgehenden „cholinergen antiinflammatorischen Signalweg“ zur Kontrolle Endotoxin vermittelter TNFα Ausschüttung in der Milz: in der Milz produzierte Zytokine stimulieren über afferente Bahnen die Stressachse des Hypothalamus mit nachfolgender zentraler Vagusreizung. Der N. Vagus leitet die Erregung über nikotinische α7-nAChR (n-AChR s. 3.4.1) autonomer Ganglien weiter an den sympathischen Milznerven und führt so zu einer Katecholamin vermittelten Inhibition überschießender, inflammatorischer Zytokinproduktion [163-165].

Die Haut und insbesondere auch die Epidermis sind von einem Geflecht somatosensorischer Nervenfasern durchzogen. Die intraepidermalen, sensorischen Nervenfasern (IENF) sind nackte Nervenfasern, die dermalen Nerven entspringen, zur Oberfläche der Epidermis aufsteigen und sich innerhalb der Epidermis mit einigen horizontalen Ästen verzweigen [166]. KC und andere epidermisständige Zellen kommunizieren mit den IENF durch parakrine Stimulation, unterstützen deren sensorisches Signalling [167] und werden umgekehrt durch Neuropeptide der IENF stimuliert [167]. Die sympathischen Fasern der Dermis erreichen ihre Versorgungsgebiete zusammen mit den sensiblen Hautnerven [168], innervieren dermale Strukturen wie Schweißdrüsen, Blutgefäße und Haarfollikel und reichen zumindest bis an die dermo-epidermale Junktionszone [167]. Eine sympathische Innervation der Epidermis wird von modernen Autoren kategorisch ausgeschlossen [167], wurde jedoch von dem Anatom F. Kiss (1958) beschrieben [169]. Für die lymphatischen Organe konnten S. Y. Felten et al. (1991, 1992) die Innervation durch sympathische Nervenfasern zeigen [170]; in elektronenmikroskopischen Studien der Milz wurde ein direkter Kontakt der Nervenendigungen mit Lymphozyten und Mφ sichtbar gemacht [171: S. 10].

Da die Haut sympathisch, aber nicht parasympathisch innerviert ist, werden cholinerge Impulse hier über das NNCS generiert. Dem NNCS gehören auch KC und T-Zellen an, die in jeder Reifungsphase charakteristische cholinerge/ adrenerge Rezeptor-Kombinationen tragen [172, 173, 174: S. 12] und zu auto- und parakriner Sekretion von ACh und Katecholaminen befähigt sind [153, 175]. KC besitzen in vollem Umfang die Kapazität zur Katecholamin-Synthese und zum Katecholaminabbau [176].

3.2 ß-Adrenozeptoren (ßAR)

ß-Adrenozeptoren, mit den bekannten Subtypen ß1, ß2 und ß3, sind membranständige Rezeptoren und gehören zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Herzmuskel und juxtaglomeruläre Zellen der Niere exprimieren ß1-Adrenozeptoren zur Herzkraftregulation, respektive Reninausschüttung. ß3-Adrenozeptoren sind im braunen Fettgewebe lokalisiert und dienen der Wärmeregulation. ß2-Adrenozeptoren findet man in allen Körperorganen und Geweben; sie sind damit gewissermaßen die Normvariante der ß-Adrenozeptoren. In der Haut werden sie u.a. von KC, ekkrinen Schweißdrüsen [177] und dermalen Blutgefäßen exprimiert [178].

3.2.1 Signalübertragung der ßAR

Alle Subtypen der ßAR leiten ihre Signale i.d.R. über stimulierende G-Proteine (Gs-Proteine) weiter. G-Proteine sind heterotrimere, GTP-bindende Proteine, die durch eine Rezeptoraktivierung ihren aktiven Funktionszustand erlangen und im Falle der Gs-Proteine zur Aktivierung der Adenylatzyklase (AC) und damit zur Synthese des „second messenger“ cAMP aus ATP führen. ß2AR stimulieren über die α-Untereinheit heterotrimerer Gs-Proteine, die Gαs-Proteine, die Adenylatzyklase Typ9 (AC9 = ADCY9) [179], deren Syntheseleistung bei ca. 1000 cAMP-Molekülen pro Minute liegt [174: S. 9 4. Absatz]. Dabei aktiviert ein funktionsfähiger, Gs-gekoppelter ßAR mehrere Gαs-Proteine, und bewirkt dadurch Signalamplifikation [180: S. 4]. ß1AR und ß2AR stimulieren die cAMP-Synthese in gleichem Umfang [181]. Die AC9 ist anders als die übrigen ACs unempfindlich gegenüber der Aktivierung durch Ca2+/Calmodulin und Forskolin, einem Rezeptor unabhängigen AC-Aktivator [179]. Von Bedeutung ist ferner, dass die Aktivität der AC9 durch Diacylglycerin/Proteinkinase C (s.u.) gehemmt werden kann [182].

Cyclisches AMP aktiviert Proteinkinasen A (PKAs) und das „Exchange Protein Directly Activated by cAMP“ (EPAC). Zusätzlich kann es direkt „Cyclic Nucleotide-Gated ion channels” (CNG)-Kanäle aktivieren und dadurch einen depolarisierenden Ca2+-Einstrom aus dem Extrazellularraum einleiten [183]. Typische Zielstrukturen, die durch PKAs phosphoryliert werden, sind Rezeptoren, Ionenkanäle, Transkriptionsfaktoren wie CREB (s. 3.2.3), Phosphodiesterasen, Calmodulin-abhängige Kinasen (CaMK) [184], Ionenpumpen und diverse Stoffwechselenzyme [185: S. 411 ff., 186: S. 10 2. Absatz]. EPAC reguliert u.a. Integrinexpression und Exozytose [187] und ist an Prozessen der Zelldifferenzierung, Proliferation, Apoptose und Genexpression beteiligt [188: S. 18, 189].

3.2.2 ßAR –Regulierung

Eine regelkreisartige Modulierung der ß-adrenergen Rezeptoren verhindert eine Dauerreizung und übermäßige AC9-Aktivierung. ßAR werden bei hohem intrazellulärem cAMP-Gehalt durch PKAs [190] und u.a. durch Proteinkinase C (PKC) [191] phosphoryliert und desensitisiert. Diese Rezeptor-Phosphorylierung ist unspezifisch und als Nebenprodukt einer induzierten Phosphorylierungsaktivität der Proteinkinasen anzusehen (heterologe Desensitisierung), die auch durch TNFα und IL-1ß ausgelöst werden kann [192-194].

ßAR können jedoch auch durch eine spezifisch ß-adrenerge Rezeptorkinase (BARK)³ desensitisiert werden (homologe Desensitisierung). BARKs werden zunächst durch eine PKA aktiviert und erhöhen dann durch Phosphorylierung des ß-Rezeptors dessen Affinität für eine weitere Klasse von Proteinen, den Arrestinen (ß-Arrestinen). Durch die Bindung von ß-Arrestin an den phosphorylierten Rezeptor kommt es zur Entkopplung des Rezeptors von dem gebundenen und aktivierten G-Protein und dadurch zu seiner Inaktivierung [196, 197]⁴. Die Phosphorylierung des Rezeptors durch die BARK erfolgt sehr rasch (< 2 Minuten) und ist in manchen Fällen persistent [171: S. 82 2. Absatz, 180: S. 6]. Die an ßAR gebundenen, desensitisierenden Phosphatreste werden kontinuierlich durch unspezifische Phosphatasen abgebaut, und die Aktivierbarkeit der Rezeptoren wird damit wiederhergestellt.

Eine anhaltende Rezeptoraktivierung führt bei ßAR zu einer vorübergehenden Reduktion der Rezeptorexpression (Downregulation) [198]. Diese Downregulation erfolgt durch endozytotische Internalisierung der Rezeptoren, kann aber auch durch eine direkte Rezeptor-Degradation in der Plasmamembran [199] bewirkt werden.

3.2.3 cAMP-abhängige Genexpression

cAMP kann die Expression von Genen regulieren, die innerhalb ihres Promotors eine bestimmte Gensequenz, das „cAMP-Response-Element“ (CREs), tragen. An diese CREs binden die sogenannten „cAMP-Responsive-Element-Binding-Proteins“ (CREBs). Das sind Transkriptionsfaktoren, die durch aktivierte PKAs, aber auch durch andere Proteinkinasen wie z.B. Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM-Kinase II) oder Mitogen-Activated Protein-(MAP)-Kinase aktiviert und reguliert werden. Vereinfachend kann man sagen, dass die Transkription eines CREB-regulierten Gens durch Anlagerung von aktiviertem CREB an CRE gestartet wird, wenn zusätzlich ein Coaktivator, das „CREB-binding Protein“ CBP, die Verbindung zwischen CREB und dem Transkriptionsstartpunkt herstellt. CREBs bilden einen zentralen Zugang zur Genexpression, der von sehr unterschiedlichen, extrazellulären Liganden und intrazellulären Signalwegen genutzt werden kann [200, 201]. U.a. induzieren ß2AR ihre eigene Synthese über den cAMP/CREB-Weg [202, 203].

3.2.4 cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

Der cAMP-Spiegel wird nicht nur durch ßAR-Stimulation, sondern auch durch Stimulation anderer Gs-Protein gekoppelter Rezeptoren intrazellulär erhöht: z.B. durch Dopamin (am D1R), Serotonin (am 5-HT4R, 5-HT6R und 5-HT7R, die im ZNS, PNS und GI vorkommen), Histamin (am H2R, der besonders auf Parietalzellen der Magenschleimhaut vorkommt), Prostaglandin E2 (am EP2-R und EP4-R), Prostaglandin D2 (am DP1-R) [204: S. 14-15], Glukagon, Adenosin (am A2AR- und A2BR) [205: S. 56, 206], Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) [207], Parathormon (PTH) am PTH-R [208: S. 7-8], Duftstoffe an olfaktorischen Rezeptoren (OR) [209: S. 8-9], die Inkretine „Glucoseabhängiges insulinotropes Peptid“ (GIP) und „Glucagon-like-Peptid“ (GLP-1) [210: S. 11-13] etc., oder Rezeptor unabhängig durch Substanzen wie Forskolin [171: S. 14 Zeile 4].

Hervorzuheben ist, dass ßAR vor allen sonstigen, das AC/cAMP-System anstoßenden Rezeptoren, das mit Abstand höchste Triggerpotential für das AC/cAMP-System haben [62: S. 10 unten]. Es scheint daher berechtigt, ßAR als die wesentliche, zelluläre „cAMP-Quelle“ zu bezeichnen, auch wenn abhängig von der Organ- und Zellspezifität andere Gs-Protein koppelnde Rezeptoren wichtige Beiträge zur cAMP-Versorgung der Zellen leisten.

Zelluläres cAMP hat eine kurze Halbwertzeit von nur wenigen Sekunden bis Minuten [174: S. 9], da es ständig durch cAMP-selektive Phosphodiesterasen (PDE4, -7, -8) oder gemischtspezifische Phosphodiesterasen (PDE1, -2, -3, -10, -11), die cAMP und cGMP als Substrat haben, aufgespalten und inaktiviert wird [211]. Besonders schnell wird der zelluläre cAMP-Spiegel durch PDE2 gesenkt, deren cAMP-Hydrolysekapazität die cAMP-Synthesekapazität der ACs übersteigt [187]. Allgemein nimmt der cAMP-Abbau zu, wenn der zellulären cGMP-Gehalt sinkt: ein reduziertes cGMP-Substratangebot führt zu einem vermehrten cAMP-Abbau durch gemischtspezifische PDE.

Eine Anhebung des zytosolischen cAMP-Spiegels kann durch Aktivierung der ACs oder Hemmung von cAMP-abhängigen/gemischtspezifischen PDEs erreicht werden; umgekehrt führt eine Hemmung der ACs oder Induktion von PDEs zu einer cAMP-Spiegel Absenkung und zum Abbruch cAMP-abhängiger Prozesse.

Abbildung 4: Veränderung des zytosolischen cAMP-Spiegels durch abbauende und zuführende Prozesse

3.2.5 Calcium-Regulation durch ßAR

Bei ß1AR-Stimulation am Herzen halten aktivierte PKAs spannungsabhängige Calciumkanäle länger offen, bewirken einen verstärkten Calcium-Einstrom aus dem Extrazellulärraum und fördern anschließend die Herzmuskelerschlaffung durch einen forcierten Calcium-Abfluss in das SR oder nach extrazellulär [212]. ß2AR senken an der glatten Muskulatur das freie intrazelluläre Calcium durch eine verstärkte Ca2+-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) [213, 214] und erreichen dadurch eine Relaxation.

Die zentrale Aufgabe der ßAR im Rahmen der zytosolischen Calciumregulation besteht in der Rückführung von zytosolischem Ca2+ in die zellulären Ca2+-Speicher des SR oder ER, wodurch eine Beendigung Ca2+-abhängiger Prozesse erreicht und die Voraussetzung für erneut einsetzende, Calcium abhängige Leistungen geschaffen wird [215].

Die Rückführung zytosolischen Calciums in die Speicher von SR und endoplasmatisches Retikulum (ER) wird von einer hoch effektiven Ca2+-ATPase der „Sarko/endoplasmatisches Retikulum Ca2+-ATPase“ (SERCA) geleistet⁵. SERCA wird durch Bindung an Phospholamban (PLB) gehemmt. Eine SERCA-Aktivierung bedarf der Enthemmung, die durch eine cAMP/PKA-abhängige Phosphorylierung von PLB erreicht wird [216]. Die Rückführung zytosolischer Ca2+-Ionen in das SR/ER ist cAMP/PKA-vermittelt und damit stark unter ßAR-Einfluss.

3.2.6 Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

Zahlreiche Forschungsarbeiten belegen, dass ß2AR-Stimulation oder ansteigende zelluläre cAMP-Spiegel über PKA/CREB die Transkriptionsaktivität des nukleären Faktors NF-κB blockieren [217-220].

Spannende Forschungsergebnisse gibt es auch zur Auswirkung von cAMP auf das zelluläre IκBα-Level, das auf mindestens drei Wegen durch cAMP angehoben werden kann.

1 P. Farmer und J. Pugin (2000) konnten für Monozyten zeigen, dass Noradrenalin, Forskolin, PGE2 (Iloprost) und andere Gs-Rezeptor koppelnde Liganden eindeutig über cAMP die Aktivität des IκBα-Promotors und nachfolgend die IκBα-Expression steigern, und dadurch das IκBα-Protein-Level sowohl zytosolisch als auch nukleär signifikant anheben [221]. Entsprechendes konnten V. Gavrilyuk, D. L. Feinstein et al. (2005) für Astrozyten und deren IκBα-Expression belegen [222].

2 M. Neumann et al. (1995) haben nachgewiesen, dass in T-Lymphozyten steigende cAMP-Spiegel über PKA-Effekte das zytosolische IκBα-Level durch Inhibition der Degradation anheben [223].

3 Die Ergebnisse von G. Hong et al. (2010) weisen in dieselbe Richtung: ihren Forschungen entsprechend wird die IL-1ß/IFNγ induzierte Aktivierung von NF-κB in Hepatozyten durch inhibitorische Effekte von cAMP auf IKK und die IκB-Phosphorylierung verhindert. Diese cAMP-Effekte sind jedoch PKA unabhängig [224]. A. Kim et al. (2009) haben egänzend gezeigt, dass auch in Melanomzellen ein erhöhter cAMP-Spiegel die Aktivierung von NF-κB inhibiert [220].

Wie für Monozyten, T-Zellen, Astrozyten, Hepatozyten und Melanomzellen nachgewiesen, hebt ß2AR-Stimulation bzw. ein erhöhter zellulärer cAMP-Spiegel das zelluläre IκB- bzw. IκBα -Level an. Obwohl zurzeit noch keine expliziten Informationen über den Einfluss von cAMP auf den IκB-Gehalt von KC zu erhalten sind, kann folgendes festgehalten werden: steigende zytosolische cAMP-Spiegel unterdrücken NF-κB induzierter Genexpression (s.o.), und vermitteln so die antiinflammatorischen Wirkungen der ß2AR (s. 4.12, 4.14.1), [225]. Bei einem cAMP-Mangel fehlt nicht nur die PKA/CREB-abhängige Blockade der Transkriptionsaktivität von NF-κB, sondern es fallen auch die das IκB-Level anhebenden Wirkungen von cAMP flach. Daher ergibt sich folgende, für o.g. Zelltypen gesicherte, Aussage:

Ein hoher zytosolischer cAMP-Gehalt blockiert NF-κB abhängige Genexpression, hebt das zelluläre IκB-Level und vermindert aktives NF-κB. Umgekehrt führt ein zytosolischer cAMP-Mangel zur Enthemmung von NF-κB und zu einer vermehrten Expression NF-κB-abhängiger Zellprodukte.

3.2.7 Escape-Mechanismen der ß2AR

Bei chronischer Überstimulierung von ßAR, wie z.B. unter einer ß-Mimetika-Therapie bei Asthma bronchiale oder COPD, können ß2AR (aber nicht ß1AR) an hemmende Gi-Proteine koppeln, und so zur Reduktion von cAMP und zur Schwächung katecholaminerger Wirkungen führen [226]. ß2AR können unter bestimmten Ausnahmebedingungen auch an Gq-Proteine koppeln [227].

3.3 α-Adrenozeptoren (αAR):

αAR sind wie ßAR membranständige GPCR und kommen in den Subtypen α1 und α2 vor. α1AR sind besonders im Zentralnervensystem und an der glatten Muskulatur von Gefäßen und im Urogenitaltrakt vertreten, wo sie über die Kontraktion glatter Muskulatur zur Blutdruckerhöhung und ggf. zum Harnverhalt führen, während α2AR sich im zentralen und peripheren Nervensystem finden und dort präsynaptisch die Freisetzung von Neurotransmittern hemmen.

3.3.1 Signalübertragung der α1AR

α1AR koppeln an Gq-Proteine, die ihre Impulse über Phospholipase C (PLC), Inositoltrisphosphat (IP3), Diacylglycerin (DAG), Ca2+ und Phosphokinase C (PKC) weiterleiten, wobei die PLC in einem ersten Schritt zur Bildung von IP3 und DAG aus membrangebundenem Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) führt. IP3 bindet darauf an seinen Rezeptor (IP3R), der sich auf den Membranen intrazellulärer Ca2+-Speicher wie ER und SR befindet und löst dort eine Ca2+-Freisetzung in das Zytosol aus. DAG und Ca2+ aktivieren zusammen die PKC, die ihrerseits zahlreiche Stoffwechselleistungen durch Phosphorylierung ermöglicht oder unterbindet. U.a. inhibiert die PKC die AC9 und damit die cAMP-Synthese [182].