В моих руках. Захватывающие истории хирурга-онколога и его пациентов, борющихся с раком

Наследственность и рак

Обучение не достигается случайно. Его нужно усердно искать.

Эбигейл Адамс

Усердие: тщательные и настойчивые попытки достичь цели.

Буквально каждую неделю кто-либо из пациентов просит провести генетический анализ (секвенирование) его злокачественной опухоли. Больные часто интересуются, наследуется ли их рак, ведь они беспокоятся о своих родственниках. Из СМИ люди давно усвоили, что отдельные виды опухолей считаются семейными. Некоторые пациенты надеются, что у них может быть выявлен специфический генетический дефект – мишень для таргетной терапии, – который, например, не часто встречается при их типе рака. На сегодняшний день ученые могут расшифровать геном, выполнить полное или точечное секвенирование экзома и изучить набор мутаций при конкретном злокачественном новообразовании. Тем не менее в большинстве случаев они получают невероятный объем информации – многочисленные мутации, делеции или сверхэкспрессию ряда генов, что пока еще затрудняет трактовку результатов анализа конкретного пациента.

Выявление определенных генетических дефектов может значительно повлиять на тактику ведения онкологических больных. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) считались неизлечимыми, пока в гене c-KIT не была обнаружена специфическая для них мутация. В итоге для пациентов с подобными новообразованиями был разработан таргетный лекарственный препарат иматиниб – антитело к молекуле тирозинкиназы, которая кодируется мутированным геном c-KIT. Теперь показатели пятилетней выживаемости больных с метастатическими ГИСО значительно повысились. Этот же препарат оказался крайне эффективен у пациентов с хроническим миелолейкозом при наличии у них филадельфийской хромосомы.

Озвученные СМИ решения кинозвезд и других известных лиц о проведении профилактической двусторонней мастэктомии обусловлены тем, что у них выявили мутации в гене BRCA. Они предопределяют чрезвычайно высокий риск рака молочной железы и яичников. На сегодняшний день общество хорошо осведомлено о наследуемости некоторых злокачественных опухолей. При раке желудочно-кишечного тракта мы тщательно следим за пациентами и членами их семей, у которых выявлены специфические мутации в гене APC. Эти мутации обуславливают развитие множественного полипоза толстой кишки и в конечном итоге колоректального рака. Как и в случае с мутацией гена BRCA, пациентам с мутацией гена APC в целях профилактики рекомендуется удалить всю толстую и прямую кишку.

Я понял роль генетики в онкологии еще в начале своей карьеры. Мой коллега-хирург из Техаса рассказывал, что к нему обратилась пациентка лет двадцати с жалобами на периодический дискомфорт в животе. В ходе обследования у нее обнаружили большое новообразование поджелудочной железы – нейроэндокринный рак. Врач не был уверен, что эту опухоль можно удалить хирургическим путем, поэтому направил пациентку ко мне. В разговоре он мимолетно упомянул, что у девушки были некоторые проблемы со зрением. Офтальмолог описывал в своем заключении частичную отслойку сетчатки и в ней же несколько небольших ангиом (маленькие доброкачественные новообразования из кровеносных сосудов). Он предположил, что у пациентки может быть болезнь фон Гиппеля – Линдау (VHL-синдром). Прошло более 10 лет с тех пор, как я последний раз слышал о такой патологии, поэтому мне понадобилось обратиться к литературе.

У пациентов с болезнью ФХЛ развиваются ангиомы сетчатки, которые могут кровоточить и привести к слепоте. Среди прочего у них возникают гемангиобластомы (опухоли из кровеносных сосудов) в центральной нервной системе, что может закончится инсультом, параличом (при локализации в спинном мозге) и смертью больного. Я обнаружил данные о редких случаях нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы или феохромоцитом надпочечников в рамках болезни ФХЛ. Последние выделяют в кровь норадреналин – гормон, вызывающий учащенное сердцебиение и другие проявления реакции «сражайся или беги». Высокие уровни норадреналина в крови повышают артериальное давление, что вызывает головные боли и может привести к инсульту и смерти больного.

Я принял эту молодую женщину и, поговорив с ней, провел осмотр. Даже мне, хирургу, было понятно, что у нее есть ангиомы сетчатки. Мы получили результаты компьютерной томографии. Опухоль головки поджелудочной железы размером около 10 см росла вокруг воротной вены и верхней брыжеечной артерии, то есть ее действительно нельзя было удалить хирургическим путем. В печени визуализировались многочисленные мелкие метастазы. Нейроэндокринные раки образуются из островковых клеток поджелудочной железы, поэтому они иногда вырабатывают большое количество пептидных гормонов, таких как инсулин, глюкагон, соматостатин и др.

У этой пациентки тем не менее гормоны в крови оказались в пределах нормы, то есть ее новообразование относилось к так называемым нефункциональным ракам из островковых клеток.

Я представил эти результаты на заседании мультидисциплинарной команды. Поскольку крупная опухоль обуславливала сильную боль в животе и спине, мы решили попробовать нестандартное лечение. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы обычно не используется лучевая терапия, но в этом случае мы выполнили комбинацию с низкодозовой химиотерапией. В конце 6-недельного курса пациентка отметила, что боль прошла. Поскольку нейроэндокринный рак поджелудочной железы растет достаточно медленно, я сказал девушке, что мы будем внимательно следить за ней и опять назначим химиотерапию только в том случае, если ее новообразование начнет быстро прогрессировать.

Пока больная проходила курс лечения, я занялся медицинским расследованием. Во время обучения в университете я видел карты семейного анамнеза пациентов с различными генетическими заболеваниями. От типа наследования зависит количество потенциально больных членов семьи. Это немного похоже на азартную игру – можно рассчитать лишь вероятность, с которой на двух кубиках выпадет определенное число, но каждый бросок может стать сюрпризом. Болезнь ФХЛ развивается вследствие мутации в одноименном гене-супрессоре опухолевого роста, расположенном на коротком плече хромосомы 3 в локусе 3p25.1 (локус – «адрес» гена в хромосоме). Эта болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть как мужчины, так и женщины с равной вероятностью могут получить мутантный ген от любого из родителей. С учетом этого факта я попросил родителей моей пациентки и ее четырех сестер прийти на полное обследование, включавшее МРТ всей центральной нервной системы и КТ брюшной полости и малого таза. Я даже не мог представить, чем это закончится.

У отца пациентки не было ни одного признака болезни ФХЛ. У ее матери более 10 лет отмечались проблемы со зрением, и наш офтальмолог обнаружил у нее многочисленные ангиомы сетчатки. В ходе МРТ головного мозга у нее также было выявлено несколько небольших бессимптомных гемангиобластом. В течение нескольких лет мать пациентки жаловалась на плохо контролируемое высокое артериальное давление. Причиной этому были обнаруженные на КТ опухоли обоих надпочечников – феохромоцитомы. Анализы крови и мочи подтвердили, что у женщины был чрезвычайно высокий уровень катехоламинов, что и обуславливало частое повышение артериального давления. У трех из четырех сестер пациентки также развилась болезнь ФХЛ. У всех трех были выявлены классические рентгенологические признаки опухоли из островковых клеток поджелудочной железы. У двух девушек эти новообразования оказались единственным проявлением болезни, и только у третьей, помимо этого, были обнаружены ангиомы сетчатки. У нее, как и у ее сестры, уже получавшей лучевую терапию, опухоль была неоперабельна, она располагалась в головке поджелудочной железы и дала многочисленные мелкие метастазы в печень. Ни у одной из девушек не развился почечно-клеточный рак (одно из проявлений ФХЛ), хотя у двух из них были обнаружены простые почечные кисты. И только у матери возникли феохромоцитомы.

Я продолжил сбор семейного анамнеза. Мне пришло в голову спросить о здоровье и других родственников. Мама моей пациентки рассказала, что ее мать полностью ослепла в 31 год, а в возрасте 52 лет умерла от инсульта. Я спросил, выполняли ли ей при жизни какие-то обследования. Ответ был отрицательный. Тем не менее поводилось вскрытие, результаты которого я незамедлительно запросил. Среди прочего в протоколе было описано кровоизлияние в опухоль мозга – крупную гемангиобластому, которое и послужило причиной смерти. Слепота, как оказалось, была вызвана кровоизлиянием и отслойкой сетчатки. У матери моей пациентки была родная сестра, но обследование этой женщины, как и ее детей, не дали никаких результатов, которые бы могли свидетельствовать о болезни ФХЛ.

Я выполнил резекцию опухоли поджелудочной железы двум сестрам пациентки с небольшими операбельными новообразованиями. В ходе вмешательства никаких метастазов у них обнаружено не было, и они обе достаточно быстро восстановились. Третья сестра получала ту же химиолучевую терапию, что и моя больная. После специальной медикаментозной подготовки я удалил матери девушек оба надпочечника, сохранив корковый слой левого из них, чтобы женщине не понадобилась пожизненная заместительная терапия. К счастью, операция прошла успешно, ей не пришлось назначать гормоны на всю оставшуюся жизнь, и проблемы с артериальным давлением были решены. Из всех четырех сестер только у одной был ребенок. С помощью генетического анализа у него также была выявлена болезнь ФХЛ. Тем не менее на тот момент у подростка не было обнаружено никаких опухолей, ни в центральной нервной системе, ни в других органах.

В ходе исследования хромосомных нарушений мы выяснили, что у всех сестер наблюдалась делеция значительной части короткого плеча обеих копий хромосомы 3. Напротив, у их матери делеция короткого плеча была лишь в одной из копий хромосомы 3, а в другом гене VHL отмечались точечные мутации.

За что я люблю научно-исследовательские институты, так это за талантливых людей, которые всегда готовы сотрудничать и обеспечивать обратную связь. Когда я упомянул о своих находках одной из коллег, которая является экспертом по короткому плечу хромосомы 3 (я думаю, что длинное плечо оказалось слишком «скучным» для нее), она была крайне заинтригована. До этого ей приходилось встречать не так много нейроэндокринных опухолей у пациентов с болезнью ФХЛ.

Мы начали исследовать образцы тканей у дюжины больных со спонтанными нефункциональными нейроэндокринными раками поджелудочной железы. Невероятно, но у всех обнаружились делеции значительных участков короткого плеча хромосомы 3. В итоге мы открыли новый ген-супрессор нейроэндокринных опухолей в 3р21.1, который мутировал как у пациентов с болезнью ФХЛ и нейроэндокринным раком поджелудочной железы, так и у большинства больных со спонтанными нейроэндокринными раками этого органа. Из-за потери части короткого плеча 3-й хромосомы у троих сестер развилась болезнь ФХЛ и возникли нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Это пример того, как потеря или изменение (мутация) специфических генов в нашей ДНК может увеличить риск рака.

Ранее я упоминал, что нейроэндокринные раки растут медленно, и тем не менее они все еще остаются злокачественными опухолями. Моя первая пациентка благополучно прожила чуть более 5 лет, но затем метастазы в печени начали расти. Мы попробовали замедлить прогрессию заболевания химиотерапией, но через 18 месяцев больная, к сожалению, скончалась от печеночной недостаточности. Вторая сестра, у которой была похожая опухоль, прожила гораздо дольше, около 14 лет, пока ее печень не оказалась критически поражена. У двух сестер с более мелкими новообразованиями в оставшейся ткани поджелудочной железы рецидивов не возникло. В последующем у них не было выявлено ни почечно-клеточного рака, ни феохромоцитомы. У одной из них, с ангиомами сетчатки, были проблемы со зрением, но офтальмолог настойчиво помогал ей поддерживать зрение в течение многих лет. У матери этих девушек в конечном итоге развилась ишемическая болезнь сердца, так как годы повышенного артериального давления не прошли бесследно, что привело к застойной сердечной и почечной недостаточности.

Злокачественные клетки возникают из-за мутаций или других аномалий генов. Тем не менее большинство видов рака развиваются спонтанно и не наследуются. На это могут повлиять экологические факторы, в том числе курение, воздействие определенных химических веществ или радиация. Также к развитию новообразований могут привести некоторые виды инфекций, включая вирус гепатита В или С и вирус папилломы человека. Иногда мутация возникает без видимых причин. Мы живем в век интенсивных исследований, и, возможно, скоро будут обнаружены новые гены, связанные с онкологическими заболеваниями. А пока нам остается внимательно следить за пациентами с отягощенным семейным анамнезом, и вмешиваться, когда это необходимо, чтобы предотвратить развитие опухолей.

Запомните важный урок: рак легче предотвратить, чем лечить.

Я же говорил!

Услужение другим – это аренда за твою комнату здесь, на Земле.

Мухаммед Али

Услужение: поддержка и помощь; содействие и участие в выполнении чего-либо.

Мне нравится бейсбол. В детстве я бежал на поле при каждом удобном случае. Возможно, я унаследовал это рвение от отца. В день моего рождения он играл за бейсбольную команду, которая принимала участие в турнире низшей лиги в западном Техасе. В то время кумиром миллионов был центральный игрок New York Yankee Микки Мэнтл. За все время, пока я играл в школьной команде, я ни разу не выходил на поле без фирменной бейсбольной биты Louisville Slugger и бейсбольной перчатки Rawlings.

В книге Джима Батона Ball Four поведение моего бейсбольного героя было описано без прикрас. Образ моего кумира слегка пострадал после ее прочтения, но я все еще восхищаюсь Мэнтлом и считаю его одним из величайших игроков за всю историю бейсбола. В середине 1990-х годов стало известно, что на фоне злоупотребления алкоголем и гепатита у Микки развился цирроз. Уже будучи в программе лечения, он признался, что много лет разрушает свою печень. Игрок предполагал, что он не дотянет до 40 лет, как и все мужчины в его семье. Матт Мэнтл, отец Микки, умер от лимфомы вскоре после дебютного сезона сына в 1951 году. По иронии судьбы, когда Микки Мэнтлу был поставлен гепатоцеллюлярный рак, именно мне попали его снимки. Я должен был оценить, возможно ли хирургическое лечение. Из-за тяжести цирроза и распространенности рака ответ был отрицательным. Бейсболисту пересадили печень, но он умер через 2 месяца, так как опухоль метастазировала в легкие и другие органы. Я тяжело переживал кончину кумира всей Америки и моего личного героя. У меня до сих пор лежит выпуск New York Times с его некрологом на первой полосе.

У многих пациентов можно наблюдать такой же фатализм, особенно если их родственники умерли в раннем возрасте от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака или от любой другой болезни. Их опасения можно понять.

В конце 1990-х годов ко мне направили профессора из крупного техасского университета. Этому 59-летнему мужчине годом ранее удалили злокачественное новообразование толстой кишки. Затем у него обнаружили метастазы рака в правой доле печени. Больной был начитанным, вдумчивым, обаятельным человеком и, несомненно, хорошим специалистом в своей области. Мы обсудили все возможные варианты лечения, включая удаление всей правой доли печени, то есть примерно двух ее третей. Биохимические анализы пациента, в том числе функция печени, были в норме, и я чувствовал, что он хорошо перенесет операцию. Я с уверенностью мог предположить, что оставшейся левой доле печени потребуется не более 6–8 недель для восстановления, после чего общий объем печени придет в норму.

Я всегда уделяю время, чтобы объяснить пациентам особенности регенерации печени – ее самую удивительную способность. Я рассказал профессору, что правая доля органа не отрастет, но левая доля увеличится и возьмет на себя все функции органа. Многие спрашивают, появится ли у них «абсолютно новенький кусок печени». Я неизменно улыбаюсь и разъясняю, что не совсем, ведь новые клетки печени будут смешиваться со старыми, да и сама форма органа поменяется.

Мне нравится прибегать к аналогии из детства. Мы с братом выросли на Юго-Западе, и, будучи мальчиками, частенько ловили ящериц, рогатых жаб, скорпионов, тарантулов и других созданий пустыни. Каждый ребенок знал, что ящерицу с голубым хвостом нужно схватить за бока. Если в руках окажется хвост, он оторвется, и ящерица убежит, а потом отрастит новый. Извивающийся хвост – это не так весело, как целая ящерица, но все же предостаточно, чтобы напугать маму или девчонку по соседству. Вернемся к печени. К сожалению, она не отрастает, как хвост ящерицы. И я всегда предупреждаю пациентов, что после резекции большого фрагмента органа они в течение 6–8 недель будут чувствовать сильную усталость. Наша печень достаточно эгоистична и требует много белка и энергии для восстановления.

После обсуждений вариантов лечения я поинтересовался у пациента, все ли в порядке, потому что он выглядел угрюмым и мрачным. Больной сообщил, что его отец и дядя не дожили даже до 61 года. Поэтому он не уверен в необходимости операции, ведь ему явно уготована та же судьба, и на Земле ему отведено не больше двух лет. Все же, после долгих уговоров, больной согласился на хирургическое вмешательство.

Пациент достаточно хорошо перенес гепатэктомию. После периода восстановления он вернулся на работу в университет. Тем не менее еще целый год у больного были пессимистические прогнозы относительно своего здоровья.

По воле судьбы ровно через год после операции в анализе крови пациента было обнаружено повышение одного из онкомаркеров – эмбрионального ракового антигена. В ходе КТ в гипертрофированной левой доле печени у него был выявлен одиночный метастаз размером 1,2 см. Пациенту на тот момент исполнилось 60 лет. Он мрачно посмотрел на меня и произнес: «Я же говорил». Больной уже получал химиотерапию, поэтому я посоветовал ему вторую операцию, а именно – удаление метастаза наряду с небольшим фрагментом печени. Так как в этот раз требовалось удалить гораздо меньше ткани, сократился бы и период восстановления. Через 2 недели пациент согласился. И в этот раз операция прошла достаточно успешно, а период восстановления был совсем недолгий.

Год спустя мой пациент вернулся в клинику прямо на свой 61-й день рождения. Он не мог поверить, что дожил до этой даты в полном здравии. Мы запланировали дальнейшие стандартные визиты, которые включали в себя анализы крови и компьютерную томографию для исключения возможного рецидива.

Я только недавно в очередной раз осмотрел профессора. Ему 79 лет, он уже давно на пенсии. Вместе с женой они переехали в город своей альма-матер на юго-востоке США. Он появляется лишь на тех лекциях, которые его интересуют. Пациенту нравится играть в гольф и ходить на бейсбольные матчи. Несколько раз в год он посылает мне письма и вкладывает туда вырезки из газет и комиксов, которые, по его мнению, меня точно заинтересуют. Я сразу узнаю почерк профессора на конверте, с радостью читаю все его новости и смеюсь над хорошо подобранными карикатурами. На каждом визите мы обсуждаем бейсбол. Я поделился с ним своим детским увлечением Микки Мэнтлом, и оказалось, что пациент его разделяет.

Каждый раз, при встрече или в письме, профессор благодарит меня за заботу и за дополнительные годы жизни, в которые он не верил. Мой ответ неизменен: «Всегда рад помочь».

Никто не знает, сколько дней нам отведено. Иногда случаются необъяснимые вещи. Действительно, существуют определенные генетические нарушения, которые могут сокращать продолжительность жизни членов конкретной семьи. Тем не менее благодаря нашим открытиям в области генетики и биологии, наряду с осознанием важности здорового образа жизни, мы можем повлиять на судьбу.

К сожалению, рак – это болезнь, которая будет продолжать убивать людей. Слишком много злокачественных заболеваний вызвано курением, чрезмерным потреблением алкоголя, неправильным выбором рациона питания, отсутствием физических упражнений и длинным списком канцерогенов в окружающей среде. Врачи не в состоянии вылечить каждого пациента. Нужно искать более успешные и менее токсичные методы терапии, чтобы рак стал обычным хроническим заболеванием. Обществу необходимо уделять больше внимания вопросам профилактики злокачественных опухолей, и это включает в себя заботу о собственном здоровье и окружающей среде.

Мы, врачи, всегда усердно работаем с каждым пациентом, потому что нам не дано знать, кто удивит нас и превзойдет все наши ожидания.

Как и Микки Мэнтл, я люблю бить по каждому мячу так, чтоб он улетал через забор. Чтобы потом сказать: «Я же говорил».