Читать книгу: «Введение в кардиофизику», страница 3

1.5. Триггерная активность

В предыдущих двух разделах была поставлена под сомнение истинность традиционных высказываний о причинах возникновения вызванного и спонтанного потенциала действия. Рассмотрим теперь вариант возникновения потенциала, о котором в медицинской литературе и вовсе высказываются крайне кратко и сдержано, и сами эти высказывания скорее похожими выглядят на молитвенный ритуал, а вовсе не на научное доказательное пояснение, – рассмотрим теперь с позиций кардиофизики вариант возникновения потенциала действия, обозначаемый загадочными словами «триггерная активность», и его истинные причины.

О том, что указываемые в медицинской литературе «причины» нарушения ритма сердца вовсе причинами не являются с позиции точных наук, догадываются, мне так представляется, уже давно даже сами практикующие кардиологи. В качестве примера таких сомнений приведём пояснения питерской школы кардиологов (1992, Шестаков, с. 131): «Нарушения ритма сердца возникают при самых разнообразных патологических процессах в сердце и по своим проявлениям, как правило, не зависят от вызвавшей их причины. Следовательно, речь идёт об универсальности основных механизмов развития аритмий. С другой стороны, одни и те же виды нарушений сердечного ритма могут развиваться различными механизмами».

Процитированную догадку об «универсальности основных механизмов» я нахожу чрезвычайно полезной. Однако считаю ещё более верным говорить о «фундаментальности основных механизмов», поскольку при объяснении аритмий и при возникновении потенциала действия вообще приходится, на мой взгляд, говорить о столь всеобщих механизмах, всеобщность которых подобна всеобщности всемирного закона тяготения. Никому ведь в современной науке не приходит в голову утверждать, что яблоко падает на голову Ньютону по одним законам, а движение звёзд происходит по законам иным? Примерно с такой же ситуацией наука столкнулась и при открытии автоволновых процессов, лежащих и в основе возникновения ПД, и в основе развития аритмий сердца. Об автоволновых механизмах работы сердца подробнее будет рассказано во втором выпуске ОЗК, а также о них можно прочитать в ранее опубликованной литературе; смотрите, например, в (2009, Елькин, Москаленко; 2014, Moskalenko). Здесь же мне представляется чрезвычайно важным для последующего изложения напомнить о принципе причинности, лежащем в самом фундаменте современных естественных наук.

В «Физической энциклопедии» можно найти (1995, т. IV, с. 119–121), что принцип причинности (также известный как принцип причинно-следственной связи или закон причинности) считается одним из самых общих физических принципов, устанавливающим допустимые пределы влияния событий друг на друга. В более общем философском смысле причина (лат. causa) – то, без чего не было бы следствия. Вместе с тем общепризнанным научным тезисом является утверждение, что саму по себе корреляцию между измеряемыми величинами недопустимо признавать доказательством того, что одна из измеряемых величин как-то влияет на другую, так как корреляция может быть случайным совпадением, либо следствием влияния на обе измеряемых величины некоего неучтённого общего фактора. Это же утверждение соответствует одной из типичных логических ошибок аргументации, имеющей название «после этого – значит по причине этого» (лат. post hoc ergo propter hoc).

С моей точки зрения, причиной события Б допустимо считать только такое событие А, которое является одновременно необходимым и достаточным условием наступления события Б; это означает, что высказывание «событие А является причиной события Б» признаётся истинным лишь в том случае, когда высказывания «произошло событие А» и «произошло событие Б» одновременно оба являются либо истинными, либо ложными, причём дополнительно событие А должно предшествовать событию Б так, чтобы ещё и выполнялся принцип физической причинности. Всякое иное событие, в отношении которого пусть бы и проявлялась корреляция с исследуемым событием Б, следует считать сопутствующими условиями, но никак не причиной! Сопутствующие условия могут, в свою очередь, либо облегчать наступление события Б, либо затруднять его. Очевидно, что облегчающими условиями называются такие, присутствие которых увеличивает вероятность наступления события Б, а затрудняющие его условия – это такие, присутствие которых уменьшает вероятность наступления события Б.

На кафедре патологической физиологии московского медицинского университета, в котором обучался я, придерживались принципа моноэтиологичности каждой болезни: этот принцип классификации болезней означает, что у каждой нозологической формы должна быть одна и только одна причина; если же исторически сложилось так, что какому-либо заболеванию приписывают более одной причины, то это уже следует рассматривать как ошибку классификации. В качестве наиболее известных и очевидных примеров принципа моноэтиологичности приводили обычно туберкулёз и малокровие. Длительное время причиной туберкулёза ведь считалась бедность, скверное питание и плохие бытовые условия; однако после выявления палочки Коха стало очевидным, что истинной причиной развития туберкулёза является именно эта специфичная инфекция, без наличия которой туберкулёз развиться не может ни при каких иных сопутствующих условиях. «Малокровие» же распалось на несколько самостоятельных нозологических форм анемии после того, как были выявлены специфические уникальные истинные причины развития той или иной формы анемии. Такого же принципа необходимо придерживаться и при решении иных вопросов о причинности тех или иных физиологических или патологических процессов, поскольку лишь этот принцип соответствует классической логике как науке о верных суждениях.

Вернёмся же теперь к рассмотрению понятия «триггерная активность» в электрофизиологии. Триггерной (пусковой) активностью принято считать (1992, Шестаков, с. 128) «внеочередное» появление ПД, возникающего не спонтанно, а имеющего в качестве источника предшествующее возбуждение. Определительное слово «внеочередное» в данном случае не вполне удачно, поскольку оно имеет смысл лишь в ситуации «очерёдности» волн возбуждения, приходящих к рассматриваемому миокардиоциту от синусового узла или от экспериментального стимулирующего электрода; вместе с тем, его смысл представляется вполне ясным в указанной ситуации: следующего стимула нет, а возбуждение, тем не менее, возникло. «Триггерная активность» рассматривается в качестве одного из основных механизмов экстрасистолии (1992, Шестаков, с. 128). Принято различать два варианта такой «триггерной активности», в зависимости от времени возникновения внеочередного ПД по отношению к предшествующему очередному ПД: 1) как «ранняя триггерная активность» интерпретируется внеочередной ПД, возникший в III фазу предшествующего очередного ПД; 2) в качестве «поздней триггерной активности» рассматривается внеочередной ПД, возникший «после окончания потенциала действия, когда происходит восстановление диастолического соотношения электролитов на наружной и внутренней поверхности клеточной мембраны» (1992, Шестаков, с. 128).

В качестве «причин» триггерной активности (а я же склонен их называть сопутствующими факторами) традиционно в соответствующей медицинской литературе перечисляются следующие: 1) для ранней – гиперкатехоламинемия, гипоксия, гиперкапния; 1) для поздней – избыток ионов кальция в клетках, избыток катехоламинов, токсическое воздействие сердечных гликозидов, ишемические повреждения миокарда. Как основной признак обоих видов «триггерной активности» (отчего-то в литературе называемого «механизмом») указывают «осцилляторные колебания потенциалов мембран», некоторые из которых «могут достигать порогового уровня и вызывать внеочередное возбуждение клетки» (1992, Шестаков, с. 128). Интересен этот признак тем, что в точности такое же явления было описано знаменитым учёным Ричардом ФитцХью (1961, FitzHugh), и наблюдал он это явление при исследовании той самой концептуальной модели (1). Однако есть существенные нюансы. Прежде всего, никакого «порогового уровня» такие осцилляции достигать не могут по причине принципиального отсутствия «порогового уровня» в том состоянии клетки (и её соответствующей математической модели), при которой такие осцилляции наблюдаются, – это в точности так же, как и в выше рассмотренном случае автоматии (автоколебательного режима).

Для пояснения той гипотезы, которой в рамках кардиофизики склонен придерживаться я, рассмотрим рисунок 3.

Здесь очередной ПД возникает (рис. 3.А) так же, как ранее было показано на рисунке 1.А, то есть под воздействием очередного стимула. Однако сопутствующие условия (перечисленные выше и традиционно указываемые в качестве «причины») приводят к тому, что точка O₀, лежащая на левой ветви Z-образной нуль-изоклины при возникновении очередного ПД (рис. 3.А), смещается по левой ветви ниже в область перехода с левой ветви на среднюю часть Z-образной нуль-изоклины к моменту завершение «очередного» ПД, как это показано на панели Б рисунка 3. В этом новом положении точка O₀ превращается в неустойчивый фокус, и фазовая точка системы, оказавшись (случайно ли или же в силу эволюции прежнего ПД) в её окрестности, станет по спирали раскручиваться, пока не выйдет на предельный цикл; последнее воспринимается в электрофизиологии как внеочередной ПД, обусловленный якобы «триггерной активностью». Таким образом, нарушается первый закон логики, потому как система в начале очередного ПД и при его завершении в данном случае не идентична сама себе; поэтому «порогового уровня» уже нет в момент завершения очередного ПД перед появлением внеочередного ПД. Указанная переходная область (рис. 3.Б) разделяет два разных режима автоволновой системы (кардиомиоцита в данном случае) – режим ожидания и режим автоколебательный; иными словами, в этой области находится точка бифуркации системы. По фундаментальной причине, известной как теорема о непрерывной зависимости движений системы в фазовом пространстве от параметров этой системы, в этой промежуточной области, то есть вблизи точки бифуркации системы, возникают явления так называемой задержки потери устойчивости (бифуркационной памяти). Простыми словами для этой конкретной бифуркационной ситуации наблюдаемое поведение системы можно описать так: система готова сорваться к правой ветви, как это происходит для автоколебательного режима (рисунка 2.А); однако она как бы «помнит» что чуть левее она была всё ещё устойчивой в режиме ожидания, – и потому перед тем, как уйти к правой ветви Z-образной нуль-изоклины, система совершает несколько оборотов вокруг точки бифуркации (как бы «в нерешительности топчется на месте»). Возможно также воспользоваться и иным пояснением: в точке O₀ в данном случае (рисунка 3.Б) располагается стационарное решение типа неустойчивого фокуса, и потому фазовые траектории от него разбегаются по расходящейся спирали – это и выглядит в физиологических экспериментах как «триггерная активность». Сравните рисунок 3 и (1961, FitzHugh, Fig. 5). Эти несколько оборотов, отражающих фундаментальные свойства системы, физиологами и врачами наблюдаются как те самые «осцилляторные колебания потенциалов мембран». Далее, если параметры системы нормализуются самостоятельно после этого внеочередного ПД, то система снова возвращается в режим ожидания; иначе может наблюдаться на ЭКГ не одна экстрасистола, а их серия. Наблюдаемые же ионные токи в клеточных мембранах не обусловливают этот фундаментальный процесс, а лишь его сопровождают.

Сам ФитХью наблюдаемые осцилляции малой амплитуды был склонен объяснять несовершенством используемой им вычислительной техники. Однако более поздние исследования привели к пониманию, что их следует рассматривать как проявление феноменов бифуркационной памяти, о которой мы поговорим ниже более подробно. Любопытно отметить то обстоятельство, что, хотя ФитХью и описал эти явления ещё в 1961 году, они так до сих пор всё ещё остаются непонятыми и даже незамеченными исследователями из биологических наук, хотя считаются обычными и понятными для математиков, особенно после открытия французами так называемых «решений-уток»; более детально об этом смотрите в обзоре (2019b, Москаленко и соавторы).

1.6. Адаптация и общий адаптационный синдром

Большую популярность среди физиологов и врачей обрели идеи Ганса Селье о неспецифической реакции на стрессор, проявляющейся набором физиологических и патофизиологических проявлений, получивших название «общий адаптационный синдром». Эта реакция была впервые описана в 1936 г. как «синдром, вызываемый различными вредоносными агентами» и сам Селье дал ей определение вполне чёткое: «Биохимические приспособительные реакции клеток и органов удивительно сходны независимо от характера воздействия (…) как ответ на любое предъявленное организму требование (…) Стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование» (1979, Селье). Селье также указывал с горечью, что его учение переврано его последователями до неузнаваемости: «Многие слова становятся модными, когда научное исследование приводит к возникновению нового понятия, влияющего на повседневное поведение или на образ наших мыслей по коренным жизненным вопросам. (…) Но многие ли из горячих спорщиков, защищающих свои твёрдые убеждения, утруждают себя поисками подлинного значения термина "стресс" и механизмов его? Большинство людей никогда не задумывались над тем, есть ли разница между стрессом и дистрессом! (…) Термин "стресс" часто употребляют весьма вольно, появилось множество путаных и противоречивых определений и формулировок» (1979, Селье).

Идеи Селье были удачно дополнены затем теоретическими представлениями Романа Марковича Баевского о «функциональных резервах организма»; в развитие этих представлений Баевским была разработана методика оценки этих самых функциональных резервов по ритму синусового узла сердца (1984, Баевский) – получившая после 1996 года уже вполне официальное название «анализ вариабельности сердечного ритма» (ВСР). С моей точки зрения, идеи эти весьма полезны и перспективны; однако с их современным пониманием и использованием наблюдаются некоторые проблемы.

Прежде всего, отметить следует, что идеи Селье всё же изложены несколько размыто даже им самим, а некоторые им употреблённые фигуры речи, хотя и стали последователями его идей использоваться в функции терминов, чёткого смысла так и не обрели. Например, Селье использует фигуру речи «запасы адаптационной энергии», и на интуитивном уровне читатель вроде бы понимает примерно, о чём тут может идти речь, – однако какого-либо чёткого и уж тем более количественного значения этот набор слов так и не получил. То же замечание полностью уместно и для введённого Баевским набора слов «функциональные резервы организма», по смыслу на уровне художественных образов весьма близкому к «запасам адаптационной энергии».

В отношении третьей фазы общего адаптационного синдрома сам Селье указывал: «В конце концов наступает истощение. Мы до сих пор точно не знаем, что именно истощается, но ясно, что не только запасы калорий: ведь в период сопротивления продолжается нормальный прием пищи». Иными словами, исследователи наблюдают некоторую феноменологию и констатируют достоверность факта наблюдения, но какой-либо гипотезы, не говоря уже о теории, предложить не могут до сих пор. Это мне напоминает ситуацию, описанную физиками в одной весьма остроумной книге (1988, Григорьев): в ней рассматривается ошибочная теория древних учёных, утверждающая, что подброшенный камень устремляется упасть на землю потому, что в нём существует мотивация упасть, подобная той, которая побуждает кошку устремляться к блюдцу со сметаной. В обоих примерах на основе достоверных наблюдений фактов построены словесные модели, пытающиеся эти факты увязать в стройную систему; однако в обоих этих примерах словесные модели оказались ошибочными, ибо построены они в результате допущения логической ошибки предвосхищённых оснований.

Попытки как-либо исправить недостаток научных представлений о причинах и механизме истощения «запасов адаптационной энергии» предпринимались разными исследователями. Например, был предложен механизм необратимого монотонного повышения порога чувствительности к кортизолу, срабатывающий, предположительно, при каждом стрессовом воздействии и тем больший, чем больше сила и длительность стресса (1982, Дильман); по достижению некоторого максимально допустимого значения этого порога организм погибает. В качестве другого гипотетического механизма была предложена (2014, Парин) дополнительная фаза общего адаптационного синдрома, названная опиатной, поскольку в эту фазу организм сам себя отравляет опиатами из-за активации эндогенной опиоидной системы: поначалу это способствует лучшему перенесению полученных повреждений, однако в случае затяжного течения этой фазы наступает гибель организма (то есть как бы ничего и не «истощается» вовсе).

Проблемы с использованием традиционного анализа вариабельности сердечного ритма требуют отдельного пояснения, причём весьма объёмного; и такое пояснения, я надеюсь, будет предоставлено в последующих выпусках ОЗК.

Однако основная проблема с теорией общего адаптационного синдрома обусловлена вовсе не множеством разным мелких неточностей, как перечисленных выше, так и многих иных. Во всей этой «теории стресса» существуют некоторые концептуальные внутренние противоречия. Так, например, если в этой теории утверждается, что болезнь развивается вследствие истощения «функциональных резервов организма», то из этого прямо следует, что обычный ежедневный сон следовало бы признать «сонной болезнью». Более того, известно же, что после «сильного стресса» сон у людей часто становится более продолжительным и глубоким, – и это вполне хорошо согласуется ведь с общими представлениями о здоровье и болезни: чем сильнее патогенный фактор, тем тяжелее болезнь, не так ли? Ну, тогда ведь и глубокий сон следовало бы признавать «тяжёлым течением сонной болезни», верно? Ну, или же, наоборот, то, что ныне принято относить к болезням, следует признавать лишь вариантами отдыха, подобного сну. Иными словами, принципиальная проблема заключается в следующем: существует ли в рамках «теории стресса» чёткий критерий (то есть необходимое и достаточное условие, выражаясь языком математики), позволяющий однозначно разделить реакции на внешнее воздействие на два класса – на здоровый отдых, подобный сну, и на болезнь, как нарушение адаптации?

Кроме уже указанной принципиальной проблемы «теории стресса» следует обозначить и ещё одну проблему, столь же принципиальную – это явные противоречия между медицинской теорией и современной теорией динамических систем. Так, например, у Баевского находим, что адаптацию он считает то переходным процессом, то новым состоянием системы. Однако в рамках теории динамических систем состояния системы понимают обычно как её стационарные состояния, устойчивые или неустойчивые; а переходные процессы – это то, что происходит с системой по пути к стационарному состоянию. Болезнь – это некое стационарное состояние или же это переходный процесс, ведущий систему, выбитую патогенным фактором из стационарного состояния здоровья, обратно в это же состояние здоровья? Этот же вопрос можно переформулировать в следующем виде: согласны ли медики и биологи с теорией материального мира, предложенной сэром Исааком Ньютоном и доведённой его последователями до уровня современной теории динамических систем, – или же они желают развить некую альтернативную теорию систем? То есть это вопрос о концептуальной картине материального мира.

На эти принципиальные проблемы «теории стресса» указывал в 2001 году Виктор Фёдорович Фёдоров, призывая, в частности, различать чётко процесс и состояния – адаптацию, как процесс приспособительных изменений организма и личности человека, и адаптированность, как меру текущего результата адаптации. Кроме того, им дополнительно введено понятие адаптивность, как способность системы приспосабливаться к меняющимся условиям внешней среды, сохранив при этом свои свойства и функции. Индивидуальное здоровье предложено им было оценивать как меру, выражающую соотношение адаптированности и адаптивности индивида. При этом оптимальное состояние здоровья – это наличие удовлетворительной адаптированности к данным конкретным условиям существования при сохранении достаточной адаптивности (адаптационной готовности к перемене условий). Соответственно, нарушением здоровья, то есть болезнью, в рамках этой парадигмы, следует признавать снижение индивидуального здоровья ниже некоторого условного порового значения (задаваемого, например, соответствующим распоряжением Министерства здравоохранения). Мне уже довелось несколько раз достаточно детально пересказывать основные положения концепции, развитой В. Ф. Фёдоровым, и потому интересующиеся могут легко найти их в соответствующих научных публикациях (2009, Елькин и Москаленко; 2014, Moskalenko; 2023, Makhortykh, Moskalenko).

Мне представляется, что приведённые в этом разделе доводы уже вполне убедительно указывают на необходимость существенного пересмотра «теории стресса».