Читать книгу: «Введение в кардиофизику», страница 2

1.2. Электрический диполь сердца

Утвердилось мнение, что электрокардиографическому методу исследования работы сердца человечество обязано работам Эйнтховена, и с этим мнением трудно не согласиться. Как известно, именно Виллем Эйнтховен, нидерландский физиолог, сконструировал в 1903 году прибор для регистрации электрической активности сердца и в 1906 году впервые использовал электрокардиографию в диагностических целях. Однако вместе с электрокардиографией Эйнтховен «одарил» человечество и достаточно вредным мифом о том, что в смысле электродинамики сердцу соответствует электрический диполь. Красивые картинки, изображающие процедуру построение такого диполя на основе записей трёх стандартных отведений, кочуют из учебника в учебник и завораживают своей простотой и очевидностью, внушая тем самым студентам из поколения в поколение, что эти картинки якобы соответствуют истине. Соответствуют, согласен; но не совсем.

Весьма большую и кропотливую работу по изучению электрического поля сердца проделал Расим Закареевич Амиров (к сожалению, результаты этих исследований так и не вошли до сих пор в медицинские учебники и потому остаются малоизвестными врачам). Для проведения своих исследований Амиров воспользовался методом электрокардиотопографии, суть которого заключается в распределении большого количества регистрирующих электродов на кожной поверхности грудной клетки: в работах Амирова было использовано 50 таких электродов.

При изучении проекции электрического поля сердца на поверхность грудной клетки методом электрокардиотопографии удалось обнаружить следующую динамику электрического поля сердца (1973, Амиров, с. 13). Зона электронегативости, возникающая во время зубца Q с максимумом в левой нижней передней части грудной клетки, движется во время от Q до R по всей задней поверхности грудной клетки слева направо в область правого плечевого сустава. Зона электропозитивности, возникающая во время зубца Q с максимумом в области передних границ сердца, совершает во время от Q до R движение в противоположном направлении – справа налево. При этом разность биопотенциалов сердца увеличивается, что в трёх основных стандартных отведениях Эйнтховена соответствует росту амплитуды электрического диполя. Во время пика зубца R максимум зоны электронегативности находится в правой плечевой области, а максимум зоны электропозитивности – в противоположной стороне, слева в нижней части грудной клетки. Затем зона электронегативности продолжает движение по передней поверхности грудной клетки с правой, верхней, части влево в нижнюю часть. Одновременно зона электропозитивности движется по задней поверхности грудной клетки в противоположном направлении – слева направо. Таким образом, в течение комплекса QRS обе зоны совершают круговое движение, занимая противоположные места на поверхности грудной клетки.

В чём я нахожу важность этих результатов Амирова? Для описания работы сердца возможно было выдвигать следующих три теоретических предположения. При возбуждении сердца во время систолы электрическое поле сердца: 1) характеризуется одинаковой динамикой электрического потенциала во всех направлениях пространства, подобно тому, как от вспыхивающей лампочки свет исходит с одинаковой яркостью во всех направлениях пространства; 2) в разных направлениях пространства наблюдается динамика электрического потенциала, похожая на хаотическую или просто достаточно сложную, чтобы быть объяснённой при помощи каких-либо простых геометрических построений; 3) динамика электрического потенциала выглядит похожей на механический стробоскоп с вращающимся колпаком, когда максимальной яркости в некотором пространственном направлении соответствует минимальная яркость в противоположном направлении. Заслуга Амирова состоит в убедительной демонстрации верности третьей гипотезы при основном ритме сердца. И, как нетрудно подметить, между аналогиями «стробоскоп» и «диполь» существует сходство; иными словами, Эйнтховен предложил использовать аналогию «электрический диполь», однако ничуть не хуже и не лучше ту же роль удобного мифа сыграла бы аналогия «электрический стробоскоп».

Продолжение исследований Амирова можно найти в работах коллектива, возглавляемого Леонидом Ивановичем Титомиром (1980, Титомир). Суть этих исследований в следующем. Во-первых, введена концепция эквивалентного электрического генератора сердца, то есть акцентировано то обстоятельство, что выстраиваемые математические модели электрического поля сердца не соответствуют всецело реальному объекту, а лишь описывают с требуемой точностью поведение реального объекта в ограниченном числе точек наблюдения за этим объектом. Во-вторых, указанным коллективом в качестве одной из возможных эквивалентных моделей электрического генератора сердца разработана мультипольная модель. Дипольная модель, ранее предложенная Эйнтховен, является лишь частным и весьма упрощённым случаем мультипольной модели. Мне довелось иметь некоторое количество бесед с Леонидом Ивановичем и с сотрудниками его лаборатории по теме соответствия дипольной и мультипольной моделей, и, насколько мне удалось понять, соответствие это состоит в следующем. В обоих случаях реальное сердце заменяется некой материальной точкой, из которой исходит электрическое поле; и, в рамках этого упрощённого представления, затем строится аппроксимация сигналов, записываемых в некотором наборе точек регистрации электрического поля реального сердца. В качестве приближающей функции в обоих случаях выбираются сферические функции (ряд Лапласа, выстроенный при помощи полиномов и функций Лежандра, которые входят в аналитический вид сферической функции).

Итак, гипотезу Эйнтховена об электрическом диполе сердца, следует, на мой взгляд, изложить в следующем виде: на поверхности тела человека возможно найти такие три точки, при размещении регистрирующих электродов в па́рах которых динамика электрического поля сердца при основном ритме сердца будет давать проекции, выглядящие как электрических диполь. Потому как амплитуды иных членов мультипольной аппроксимации имеют в этих точках значения, близкие к нулю. При таком упрощённом математическом построении Эйнтховен игнорировал все иные члены мультипольной аппроксимации, которые обнаруживаются при измерениях, производимых в иных точках регистрации. Более того, при отклонениях ритма сердца от основного (при аритмиях) дипольное представление перестаёт быть корректным даже в предложенных Эйнтховеном стандартных отведениях, потому как более выраженными становятся иные члены мультипольного разложения регистрируемых сигналов.

1.3. Возникновение потенциала действия

Существуют некоторые мифологически-упрощённые представления о механизме генерации потенциала действия (ПД), кочующие уже почти столетие из учебника в учебник и из монографии в монографию. Типичное описание причинно-следственных отношений в последовательности событий, регистрируемых как потенциал действия методами электрофизиологии, содержится, например, в монографии (2011, Ардашев и Лоскутов, с. 16–17). Считаю чрезвычайно полезным внести некоторую дополнительную ясность в этот вопрос.

Если рассматривать генерацию ПД с точки зрения теории динамических систем, то существенным следует считать вовсе не стохастическую игру ионных каналов клеточной мембраны возбудимых тканей, к которым относится и миокард, а смещение состояния системы из области бассейна притяжения устойчивого стационара в область притяжения неустойчивого стационара. В результате состояние этой системы проходит достаточно сложную эволюцию, итогом которой является возвращение в точку устойчивого стационара. Так себя станет вести любая система, описываемая концептуальной моделью Бонхёффера—ван дер Поля; даже та, у которой никаких ионных каналов и ионных токов нет в силу её природы.

Для удобства читателя напомним, что моделью Бонхёффера—ван дер Поля называют динамическую систему, математическая запись которой в варианте, адаптированном к задачам электрофизиологии (часто в этом виде её указывают как модель ФитцХью—Нагумо), может быть представлена в следующем виде:

Объём и цели этого обзора не позволяют ни детально вдаваться в смысл графиков нуль-изоклин (линий стационара системы) на фазовом портрете динамической системы (1), представленных на рисунке 1, ни даже предоставить пояснения о связи концептуальной модели с реальной клеточной мембраной возбудимых тканей. Однако в этом нет и необходимости, поскольку эти сведения достаточно хорошо представлены в ранее опубликованной и доступной широкому кругу читателей литературе, включая и публикации автора этого обзора (2009, Москаленко; 2021 Москаленко; 2024, Москаленко и Махортых). Поэтому здесь приводятся лишь сведения, непосредственно относящиеся к рисунку 1 и к теме этого раздела.

Напомним лишь, что нуль-изоклина – это линия, в которой скорость изменения соответствующей переменной состояния системы равна нулю, то есть это набор стационарных состояний этой переменной состояния. Из формулы (1) видно, что у модели Бонхёффера—ван дер Поля существует две нуль-изоклины: f (u, v) = 0 и g (u, v) = 0. Точка пересечения этих нуль-изоклин соответствует стационарному состоянию системы, то есть такому состоянию, в котором изменений состояния не происходит. Но различают стационарные состояние двух типов: устойчивые и неустойчивые. Устойчивым считается такое стационарное состояние, в которое система возвращается при воздействии на неё сравнительно малых сил; а вот из неустойчивого стационарного состояния система уходит при сколь угодно малом воздействии. Эти сведения важны для понимания иллюстраций, представленных на рисунке 1, а также на рисунках в следующих разделах этого обзора.

А высказанное чуть выше утверждение важно понимать потому, что из него следует, что инициировать ПД оказывается возможным не только при помощи стимула, вызывающего изменение состояния системы, но также и при помощи воздействий, приводящих к изменению параметров системы. На рисунке 1 это утверждение проиллюстрировано: панель А служит пояснением возникновения ПД при изменении состояния клеточной мембраны путём воздействия электрическим стимулом; на панели Б показан пример возникновения ПД по причине скачкообразного изменения свойств самой системы (что бывает возможным при воздействии химических веществ или электромагнитных полей). Отметим, что рисунок 1.А построен при следующих значениях параметров системы (1): a = 1,3 и b = 0,7; а рисунок 1.Б получен линейным сдвигом.

Итак, для модели Бонхёффера—ван дер Поля характерны две нуль-изоклины, одну из которых, f (u, v), соответствующую быстрому току возбуждения мембраны, принято обозначать как Z-образную (англ.: Z-shaped nullcline) из-за её изогнутой формы. Точка пересечения этих двух нуль-изоклин (точка O₀ на рис. 1.А, лежащая на левой ветви Z-образной нуль-изоклины) соответствует состоянию покоя возбудимой мембраны (а координата u этой точки соответствует потенциалу покоя; в рассматриваемой концептуальной модели все значения выражены в условных нормализированных единицах). С точки зрения математики, указанная на рис. 1 точка O₀ является устойчивым стационарным состоянием. В самом простом случае (который обычно и излагается в учебниках для медицинских вузов) для порождения ПД следует при помощи внешнего стимула увеличить потенциал мембраны до превышения некой величины, называемой порогом возбуждения. На рисунке 1.А этой величине соответствует точка O₁, лежащая на средней части Z-образной нуль-изоклины; а само стимулирующее воздействие обозначено стрелкой, идущей от точки O₀ по направлению к точке O₁ до точки S₁ (стимул; величина стимула соответствует разности значений координат u между точками S₁ и O₀). Отметим, что координаты v точек O₀ и O₁ совпадают при таком простом способе создания стимула. В этом случае поле скоростей (u, v) увлечёт систему до правой ветви Z-образной нуль-изоклины, затем по ней вверх до максимума этой нуль-изоклины, после чего система перескакивает на левую ветвь этой нуль-изоклины и по ней возвращается в точку покоя, в точку O₀ (эти движения обозначены более мелкими стрелками). И такая эволюция системы, происходящая на фазовой плоскости, проявляет себя в виде обычного потенциала действия, когда исследователь следит за системой по её наблюдаемой, соответствующей трансмембранному потенциалу.

Однако это не единственно возможный сценарий стимулирования возбудимой клетки для вызова у неё ответа в виде ПД. Другой пример вызова ПД обозначен на рис. 1.А стрелкой, идущей от точки O₀ до точки S₂; в этом случае величина трансмембранного потенциала не только не увеличится до значения так называемого порога возбуждения, но, наоборот, уменьшится (то есть вместо деполяризации клеточной мембраны стимул вызывает её гиперполяризацию) – однако ПД всё равно возникнет! Насколько известно автору, такие эффекты наблюдаются в электрофизиологических экспериментах с реальными живыми клетками возбудимых тканей. Но в учебниках для медицинских вузов о таких результатах если и упоминают, то лишь вскользь.

На рисунке 1.Б показан пример, когда положение нуль-изоклин скачкообразно изменилось, а состояние системы не успело измениться и всё ещё соответствует той же точке O₀, – которая в условной норме совпадала с потенциалом покой, однако из-за произошедшего изменения свойств системы теперь оказалась в поле ненулевых фазовых скоростей (u, v).

Как известно, для опровержения некоторой гипотезы достаточно привести даже один контр-пример. Таким образом, выше было проиллюстрировано, что гипотеза о возникновении потенциала действия по причине деполяризации клеточной мембраны является ошибочной.

1.4. Спонтанная деполяризация

Миф о механизме известного в электрофизиологии явления автоматического возникновения ПД в клетках возбудимых тканей оказался не менее стойким, чем разобранный уже выше миф о причинах возникновения ПД под воздействием различных стимулов.

Для начала напомним, для удобства далёких от медицины читателей, хорошо известные кардиологам некоторые базовые сведения. В сердце существуют группы специализированных клеток миокарда, создающих при нормальном функционировании очаг спонтанно возникающего ПД, который, распространяясь, навязывает свой ритм всему органу; такую группу клеток принято называть пейсмейкером (англ. pacemaker, задающий ритм, водитель ритма). В физиологии такую способность принято называть термином «автоматия» или, реже, «автоматизм». Классическим примером является автоматия синусового узла сердца.

В качестве примера традиционного изложения мифа о механизме возникновения пейсмейкерной активности процитируем фрагмент текста (с небольшими сокращениями) одного из признанных специалистов-кардиологов (2011, Снежицкий, с. 30) об автоматическом возникновении ПД в синусовом узле сердца: «Автоматизмом называют способность специализированных клеток миокарда спонтанно вырабатывать импульсы. В основе этого явления лежит медленная диастолическая деполяризация, постепенно понижающая мембранный потенциал до уровня порогового потенциала, с которого начинается быстрая деполяризация мембраны или фаза 0». Отметим, что вместе с тем тот же автор признаёт, что, несмотря на достаточно интенсивные исследования в области изучения функции ритмовождения синусового узла, ионные механизмы этого процесса остаются до конца не ясными (2011, Снежицкий, с. 31).

Что же, с моей точки зрения (а я надеюсь, что эта точка зрения именно с позиций кардиофизики), выглядит слабым местом в смысле общенаучного понимания причинности?

На одной из традиционных научных конференций в моём докладе была представлена следующая альтернативная точка зрения (2014, Москаленко): «Пейсмейкерная активность возникает вовсе не по причине, а лишь на фоне спонтанной деполяризации клеточной мембраны. Более того, пейсмейкерная активность может возникать и на фоне спонтанной гиперполяризации мембраны, – и следует ожидать, что экспериментальные подтверждения этому теоретическому предсказанию будут найдены в скором времени. Истиной причиной спонтанной активности пейсмейкера, похоже, следует считать рождение предельного цикла на "невидимом плане", наблюдать которое возможно, например, в фазовом пространстве соответствующей исследуемому объекту математической модели».

В качестве весьма любопытного обстоятельства, сопровождавшего этот доклад, следует отметить, что слушатели, состоявшие преимущественно из математиков и биофизиков (а председательствующей в этой секции была Галина Юрьевна Ризниченко, профессор кафедры биофизики биологического факультета МГУ), восприняли эти представленные мной выводы и их обоснования как нечто вполне очевидное. В то время как представители традиционных биологических и медицинских наук, насколько позволяет судить мой личный опыт, такое объяснения явления автоматического возникновения ПД воспринимают как ересь или как весьма вредные абстрактные теории.

Поэтому считаю весьма полезным делом представить здесь более детальные пояснения, разоблачающие миф о том, что истинные причины явления автоматии клеток возбудимых тканей следует искать в «медленной диастолической деполяризации». Следующие ниже пояснения проиллюстрированы рисунком 2. Отметим, что рисунок 2.А построен при следующих значениях параметров системы (1): a = –0,01 и b = 0,7; а рисунок 2.Б получен из него при помощи небольших модификаций, отражающих поведение некой динамической системы с более нелинейными свойствами, чем у системы (1).

На панели А рисунка 2 можно увидеть построения, весьма схожие с теми, что были уже описаны для рисунка 1.А. Различие этих двух рисунков лишь в том, что нуль-изоклина g (u, v) = 0 оказалась смещённой вправо. Однако в результате такого смещения в поведении системы произошли существенные изменения: в ней возникло явление автоматического возникновения ПД (то есть она стала автоколебательной, как говорят физики).

Разберём более детально, отчего это произошло. На рисунке 2.А видно, что точка пересечения двух изоклин, точка O₀, сместилась с левой ветви Z-образной нуль-изоклины на средний сегмент этой нуль-изоклины; и теперь это стационарная точка перестала соответствовать устойчивому стационарному состоянию! А где же теперь устойчивое стационарное состояние расположено? Его нет нигде! Именно утрата устойчивого стационарного состояния и стало причиной того, что состояние системы теперь «бегает по кругу» (эти движения снова обозначены мелкими стрелками). Физики и математики это изменение описывают как «рождение предельного цикла»; а электрофизиологи наблюдают при этом явление автоматического возникновения ПД в клетках возбудимых тканей – «автоматию».

Однако не это здесь самое интересное. Обратите внимание, что место расположения того устойчивого стационарного состояния, – которое наблюдалось при параметрах системы (1), изображённой на рисунке 1.А, и которое теперь отсутствует! – обозначено как «O₀ прежняя» на рисунке 2.А. Показанное на рисунке 2.А движение системы по предельному циклу от точки «O₀ прежняя» к точке O₁ воспринимается физиологами как «медленная диастолическая деполяризация», после которой наблюдается быстрое движение с левой ветви на правую ветвь Z-образной нуль-изоклины. Физиологи утверждают, что «медленная диастолическая деполяризация» «постепенно понижает мембранный потенциал до уровня порогового потенциала» (смотрите выше) от прежнего «потенциала покоя». Однако в этом, в автоколебательном, воплощении системы (1) ни «потенциала покоя», ни «уровня порогового потенциала» нет! Это легко можно заметить при сравнении рисунка 1.А и рисунка 2.А.

Действительно, «уровень порогового потенциала» располагался на среднем сегменте Z-образной нуль-изоклины при воплощении системы (1), показанном на рисунка 1.А; но точки O₁, а также точки O₀, рисунка 1.А и рисунка 2.А не совпадают! Сделанный некогда физиологами вывод об идентичности их места расположения является ошибочным, и теперь перепечатывается из учебника в учебник в виде мифа.

И никакого «потенциала покоя» в воплощении системы (1), проиллюстрированном на рисунке 2.А, тоже нет и быть не может. Вывод о том, что «потенциал покоя», свойственный системе (1) в её воплощении, проиллюстрированном на рисунке 1.А, останется «где-то на том же месте» и для воплощения системы (1), проиллюстрированного на рисунке 2.А, в действительности же является банальной логической ошибкой поспешного обобщения. Это примерно так же, как если бы человек, попробовавший на вкус сахар, сделал бы поспешный вывод, что все белые сыпучие вещества обладают сладким вкусом. Иными словами, говорить о «потенциале покоя» у автоколебательных элементов – это чистейший нонсенс; это, наверное, примерно так же, как если бы некто рассуждал о многогранности шара или о четвёртом угле треугольника.

На панели Б рисунка 2 показан вариант системы, аналогичной системе  (1), но с более нелинейными свойствами. В этом варианте можно заметить, что «медленная диастолическая деполяризация» сменилась «медленной диастолической гиперполяризацией», – однако это ничуть не помешало существованию предельного цикла и автоматическому возникновению ПД в соответствующих гипотетических клетках возбудимых тканей. Возможно ли существование таких систем? Не нарушает ли сделанное гипотетическое построение каких-либо фундаментальных законов природы или науки? Отнюдь. Насколько я могу судить, такое гипотетическое построение ничуть не нарушает законов математики или физики. Конечно, поле фазовых скоростей тоже изменится соответствующим образом из-за такого искажения нуль-изоклины f (u, v) = 0, однако принципиально в поведении системы ничего из-за этого не изменится. Более того, я уверен, что искусственные мембраны с такими характеристиками возможно сконструировать, если биохимики тщательно повозятся с белками ионных каналов. Допускаю, что такое манипулирование с ионными каналами может в недалёком будущем даже стать обычным упражнением для школьников на лабораторных занятиях.

Отметим далее также и то обстоятельство, что из исходно ошибочных предпосылок следуют и ошибочные выводы (типичная логическая ошибка предвосхищения оснований!) по поводу «механизмов» регулирования автоматизма синусового узла, кочующая уже более столетия из учебника в учебник. Процитирую снова тот же источник (2011, Снежицкий, с. 33): «Три механизма оказывают влияние на продолжительность этого интервала и, следовательно, на ЧСС. Первый из них – скорость спонтанной диастолической деполяризации. Второй механизм, оказывающий влияние на уровень автоматизма САУ – изменение мембранного потенциала покоя его клеток (максимального диастолического потенциала). Третий механизм – изменение порогового потенциала возбуждения».

Всё перечисленное в процитированном текста – это не механизмы, а лишь явления; то есть верно говорить о трёх явлениях, которыми сопровождаться может работа механизмов регуляции автоматии САУ. Сами же эти механизмы направлены на деформацию фазового портрета автоколебательных элементов САУ.

Приведённые в этом и предыдущем разделах примеры, на мой взгляд, вполне чётко указывают, что наблюдаемые в физиологических экспериментах мембранные токи являются следствием движения системы в фазовом пространстве, а вовсе не причиной этого движения (хотя это предубеждение про мембранные токи крепко укоренилось в науках о физиологии возбудимых тканей). Однако на этих примерах процесса возбуждения мембран живых клеток мы наблюдаем разномасштабную причинность, о которой в XXI веке стали говорить в рамках интегративной физиологии, – о чём ещё более подробно будет сказано ниже. Сейчас же приведу лишь краткое пояснение принципа разномасштабной причинности, отнесённое к обсуждаемым тут явлениям. В живых клетках действительно происходит спонтанная деполяризация мембраны перед возникновением спонтанного ПД; однако вовсе не по причине того, что иначе ПД возникнуть не может в силу каких-либо законов природы, а лишь оттого, что в ходе длительной биологической эволюции такая примечательная особенность живых клеток оказалась отобранной естественным отбором – и отобранной вовсе не по причине особой эффективности именно такого «технологического решения», а лишь в силу случайных причин, сформировавших этот ионный состав древнего мирового океана, в котором зарождались первичные формы жизни и под который те первичные формы жизни вынуждены были подстраиваться. Иными словами, причина наблюдаемой в возбудимых тканях игры токов ионных каналов лежит в процессах биологической эволюции, имеющих масштабы в миллиарды лет. Однако вовсе не эти отобранные в ходе биологической эволюции игры токов ионных каналов являются причиной свойств возбудимых тканей, а более фундаментальные физические причины, на которые в этом разделе автор попытался обратить читательское внимание.