Читать книгу: «Базовые механизмы аритмий сердца», страница 2

О важности нахождения стационарных состояний системы, её нуль-изоклин, и верного понимания их особенностей вкратце уже сказано. Дополнительно следует отметить, что функции, описывающие реакционную часть систем активных сред, столь важны оттого, что они соответствуют так называемым нуль-изоклинам, то есть множеству точек фазового портрета системы, которые соответствуют стационарным значениям той или иной переменной состояния системы («химической компоненты» в терминах «реакция—диффузия»); места пересечения нуль-изоклин соответствуют совпадению стационарного состояния нескольких переменных состояния, а точки пересечения нуль-изоклин всех переменных состояния соответствуют общим стационарным состояниями. Полезно помнить также, что в теории динамических систем выделяют локальные стационарные состояния и глобальное стационарное состояние; каждое из них может быть либо устойчивым, либо неустойчивым. (Выделяют ещё полуустойчивые стационары, однако их обсуждение уже находится слишком далеко от темы этого обзора.)

Напомним, что происходящие в динамической системе процессы принято, в рамках качественной теории дифференциальных уравнений, рассматривать в так называемом фазовом пространстве, – которое позволяет следить за последовательностью смены системой фаз её состояний без учёта привязки ко времени. Такие последовательности смены состояний называются фазовыми траекториями. Согласно (1981, Андронов и соавторы), фазовое пространство динамической системы – это эвклидово пространство с размерностью, в два раза превышающей число переменных состояния (поскольку отслеживаются в этом пространстве одновременно и переменные состоянии и их скорости). Фазовый портрет системы – разбиение фазового пространства на семейства фазовых траекторий; с его помощью изучают качественное поведение системы. Некоторые варианты фазового пространства базовой модели классических автоволн были представлены в первом выпуске ОЗК при обсуждении некоторых мифов.

Бифуркация динамической системы – это такие изменения в структуре динамической системы, которые приводят к соответствующим изменениям топологической структуры её фазового портрета. То есть такие изменения, связанные с заданием новых значений параметрам, приводят к появлению или исчезновению стационарных состояний, существующих лишь в некотором диапазоне значений параметров системы.

Академик А. А. Андронов, заложивший основы теории динамических систем, считал (1981, Андронов и соавторы, с. 217), что «точками бифуркации являются негрубые системы и только они»; и в то же время для систем с несколькими параметрами принято говорить о бифуркационной точке как о таком сочетании значений координат параметрического пространства, которое соответствует точке бифуркации (или ещё говорят: «имеет бифуркационное значение»). Таким образом, бифуркационная точка и точка бифуркации принадлежат к разным типам объектов, и это следует учитывать при изложении результатов в научных изданиях.

Переходный процесс определяется как участок фазовой траектории протяжённостью от некоторых начальных условий до стационарного режима.

Диаграмма, с помощью которой иллюстрируют зависимость поведения системы от её параметров (её стационары, её бифуркационные точки, а также варианты переходных процессов), называют параметрическим портретом системы или бифуркационной диаграммой. Можно сказать и так: параметрический портрет динамической системы – это результат разбиения пространства параметров на области её различного поведения, соответствующие топологически разным её фазовым портретам (подробнее смотрите в (2019b, Москаленко и соавторы; 2023, Moskalenko, Makhortykh).

Принято различать три типа устойчивости (неустойчивости) динамических систем: 1) устойчивость стационарного режима относительно малых изменений начальных условий (устойчивость по Ляпунову; а также её варианты); 2) устойчивость стационарных режимов на фазовом портрете системы относительно малых изменений значений коэффициентов (представляется оправданным её обозначать как «бифуркационная устойчивость»); 3) устойчивость стационарных режимов на фазовом портрете системы относительно изменения количества степеней свободы системы (представляется оправданным её обозначать как «сингулярная устойчивость»).

Бифуркационная устойчивость динамической системы – это свойство системы сохранять топологическую эквивалентность её фазовых портретов при изменении значений коэффициентов системы уравнений без появления в системе новых степеней свободы.

Сингулярная устойчивость динамической системы – это свойство системы сохранять топологическую эквивалентность её фазовых портретов при появлении в системе новых степеней свободы.

Этим трём типам устойчивости системы соответствуют три типа «малых изменений» (по Андронову) системы: 1) изменение начальных условий; 2) изменение значений параметров системы (которым в уравнениях соответствуют коэффициенты) при сохранности количества степеней свободы системы; 3) изменение уровня сложности системы путём изменения количества её степеней свободы. А в кибернетике такому делению соответствуют представления о трёх видах воздействия на систему: 1) силовое воздействие; 2) управленческое воздействие 3) воздействие на уровень сложности системы.

Важным элементом параметрического портрета является бифуркационная граница. Было сформулировано (2019b, Москаленко и соавторы) следующее определение.

Бифуркационная граница динамической системы – это поверхность параметрического пространства этой системы, такая, что найдётся малая окрестность этой поверхности, в которой любым двум точкам по разные стороны от этой поверхности (сколь угодно близким к этой поверхности) соответствуют два топологически неэквивалентных фазовых портрета этой системы (в её фазовом пространстве).

Обсуждение некоторых особенных бифуркационных явлений, наблюдаемых иногда вблизи бифуркационной границы, можно найти в разделе 2.3 этого выпуска ОЗК.

Вопросы медицинской диагностики так или иначе сводятся к выяснению особенностей этих трёх видов устойчивости динамической системы, в каком-то смысле эквивалентной обследуемому пациенту. То есть это вопросы идентификации системы и идентификации её параметров, решение которых необходимо для последующего верного выбора способов лечения. Ранее с использованием представлений о пациенте, как о динамической системе, было проиллюстрировано в разделе 5.2 первого выпуска ОЗК, почему одни и те же лечебные воздействия могут приводить к противоположным результатам.

2.2. Концептуальная модель активной среды с восстановлением

В первом разделе уже упомянуто, что в 1952 году А. Л. Ходжкиным и А. Ф. Хаксли была предложена математическая система дифференциальных уравнений, которая описывает процесс возбуждения мембраны аксона гигантского кальмара в терминах ионной проводимости мембранных каналов. Позже появилось ещё некоторое количество аналогичных моделей для иных возбудимых тканей биологических существ.

В (1973, Кринский, Кокоз) было показано, что любая известная к тому времени система математических дифференциальных уравнений, описывающих процесс возбуждения биологических тканей (включая и упомянутые в разделе 1), после проведения стандартной математической процедуры упрощения этой системы сводится всего лишь к двум уравнениях, которые с приемлемой точностью описывают реальный объект, для которого была составлена «точная», то есть более детальная, система из многих уравнений. В результате длительных исследований было выяснено, что такого рода системы являются весьма важной разновидностью активных сред с автоволновыми свойствами, и за ними было закреплено название «активные среды с восстановлением»; предложное определение в данном случае указывает, что после прохождения по среде процесса возбуждения такая среда через некоторое время способна снова восстановить свою готовность к новому возбуждению. Как пример среды без восстановления можно вспомнить горящий лист бумаги. В 1981, «Автоволновые процессы…») было признано, что базовой моделью активных сред с восстановлением следует считать систему двух уравнений; общий вид такой системы соответствует формуле (4) или легко может быть переписан в иной выделенный Артуром Винфри формат; однако реакционная часть таких систем должна удовлетворять некоторым общим требованиям. Что это за требования, рассматривается более детально в этом разделе.

Автоволновые системы, которые были изучены во второй половине XX века, для быстрой компоненты имеют нуль-изоклины характерного вида, который Артур Винфри (1991, Winfree) обозначил как Z-образный (ориг.: Z-shaped nullcline), и это означает, что функция f(u,v)=0 должна выглядеть примерно как буква Z (или как буква N, поскольку пространственная ориентация не важна в данном случае). Было описано и изучено некоторое количество таких систем. Для удобства дальнейшего изложения именно такие системы будем называть классическими системами автоволновых процессов, или же системами автоволновых процессов Z-типа; их следует считать наиболее изученной разновидностью «активные среды с восстановлением».

Безусловно весьма важным этапом исследования таких систем стала предложенная ФитцХью (1961, FitzHugh) модификация классического уравнения ван дер Поля, для которой её автором было предложено название «модель Бонхёффера—ван дер Поля» и которая теперь обычно обозначается в литературе как «модель ФитцХью—Нагумо»; об этой исторически сложившейся путанице смотрите подробнее в (2019a, Москаленко и соавторы; 2024, Москаленко, Махортых). Модель Бонхёффера—ван дер Поля (БВП) следует также признать и наиболее известной из автоволновых систем Z-типа. Из представления, предложенного в (1961, FitzHugh), запишем модель БВП в формате 0, по Винфри (но до совершённой Винфри замены переменных), поскольку в таком виде её удобнее сравнивать с моделью Алиева—Панфилова, обсуждаемой ниже (здесь намеренно для наглядности функции f(u,v) и g(u,v) выписаны отдельно):

В формуле (5): время и пространственные координаты измеряются в условных единицах времени и пространства: time units (t.u.) и space units (s.u.) соответственно; D – коэффициент диффузии, выраженный в единицах s.u.²/t.u. Смысл переменных для биологических мембран клеток возбудимых тканей: u – трансмембранный потенциал, и v – проводимость медленной компоненты мембранного тока (обеспечивает обобщённый учёт меры открытости ионных каналов клеточных мембран и соответствует процессам восстановления). Как видно, функция f(u,v)=0 в случае модели БВП является кубической параболой, соответствуя системам Z-типа.

Модель Бонхёффера—ван дер Поля (1961, FitzHugh) можно считать концептуальной моделью классических автоволновых процессов (систем Z-типа) точно так же, как модель ван дер Поля (1926, Van der Pol) считается (2012, Ginoux, Letellier) концептуальной моделью предельного цикла. Более детальное обсуждение можно найти в недавно опубликованных обзорах (2019a, Москаленко и соавторы; 2024, Москаленко, Махортых). Как уже отмечено в начале этого раздела, хотя для точного описания конкретной активной среды может потребоваться намного большее число уравнений (так, например, современная модель миокарда человека состоит более чем из двадцати уравнений), наиболее важные, базовые, свойства автоволновых процессов достаточно хорошо описываются уже в рамках этой концептуальной (базовой) модели активных сред с восстановлением. Как раз с использованием модели БВП были получены некоторые наиболее общие сведения об автоволновом поведении миокарда.

Представленная в (2024, Москаленко, Махортых) таблица 1 упрощает сравнение обсуждаемых в этом разделе трёх моделей и для удобства читателя воспроизведена здесь; смысл переменных u и v в таблице 1 такой же, как описан для системы (4); a, b, c и ε =1 / c – параметры соответствующей системы; точки над буквами указывают порядок производной по времени:

Как уже упомянуто в разделе 2.1, в научной литературе можно обнаружить пять форматов записи системы (4), это же справедливым можно считать и в отношении каждой модели, представленной в таблице 1.

Итак, сказанное в разделе 2.1 следует дополнить следующим замечанием: автоволновые системы с восстановлением, или классические системы автоволновых процессов, составляют подмножество систем типа реакция—диффузия с некоторыми специальными требованиями к их реакционным членам: для быстрой компоненты нуль-изоклины должны быть Z-образными. Такой более узкий класс систем представляет особый научный и практический интерес, поскольку с их помощью достаточно хорошо описываются многие биологические процессы (например, свойства возбудимых биологических тканей).

В самом деле, для получения активной среды с нелинейными пространственными волнами и для получения пейсмекерной активности достаточно использовать модель ван дер Поля, поскольку эта модель имеет решение в виде предельного цикла, обеспечивающего «автоматизм» процесса возбуждения в модельной клетке проводниковой системы сердца. Однако обеспечить так называемый «режим ожидания», характерный для клеток рабочего миокарда, модель ван дер Поля неспособна; небольшое усложнение, которое приводит к модели БВП, добавляет модели кардиомиоцита такие свойства, которые обеспечивают надлежащее поведение.

Следует обратить внимание, что здесь обсуждается лишь влияние реакционной части автоволновых систем Z-типа; отсутствие диффузионной части в  таблице 1 обусловлено тоже этим обстоятельством. Влияние диффузии на поведение автоволновой системы рассматриваются в разделах 3 и 4 этого выпуска ОЗК. Чтобы более наглядно представить математические различия между этими двумя концептуальными моделями, полезно рассмотреть схематический фазовый портрет автоволновой системы Z-типа, изображённый на рисунке 1.

Прежде всего полезным нахожу дать по рисунку 1 несколько общих пояснений. Ранее этот рисунок уже публиковался в (2009, Москаленко; 2014, Moskalenko; 2021, Москаленко), однако ограничения на объём текста, дозволенный редакциями каждому из авторов глав, препятствовал размещению более детальных пояснений этого рисунка, – едва ли полезных для представителей физико-математических наук, однако, как мне кажется, необходимых для представителей нематематических специальностей.

Во-первых, следует понимать, что розовым цветом указаны те сочетания значений переменных состояния u и v, при которых скорость изменения переменной u (иными словами производная по времени этой переменной, u_t) остаётся больше нуля. То есть вектор этой скорости направлен вправо, тем самым обеспечивая движение системы (и ей соответствующей изображающей точки на фазовом портрете) в сторону увеличения значения u. Так происходит, пока система не достигнет состояния, соответствующего какой-либо точке на кривой f(u, v), то есть пока скорость изменения переменной u не станет нулевой. Этому движению на рисунке 1 соответствует линия AB, стрелка на которой указывает направление движения системы (её изображающей точки на фазовой плоскости). Аналогично, голубым цветом указаны те сочетания значений переменных состояния u и v, при u_t остаётся меньше нуля; линия CD соответствует движению системы в противоположном направлении, в сторону уменьшения значения u. На практике проверяется это при помощи прямой подстановки соответствующих значений u и v в уравнение f(u, v).

Во-вторых, понимать следует, что относительно кривой g(u, v) ситуация существует аналогичная, хотя это и не отражено на рисунке во избежание излишнего загромождения этой схематической иллюстрации. При всех сочетаниях значений переменных состояния u и v, расположенные выше кривой g(u, v), скорость изменения переменной u, то есть производная v_t, остаётся меньше нуля; и при всех сочетаниях значений u и v, расположенных ниже кривой g(u, v) производная v_t, – больше нуля. Это обстоятельство привносит некоторые изменения в фазовый портрет, не отражённые рисунке 1. А именно: линии AB и CD при учёте v_t должны стать несколько скруглёнными; соответственно слегка изменится и форма волн, показанных в правой колонке рисунка 1. Эти поправки не принципиальны, однако их следует понимать. Грубая схема, изображённая на рисунке 1 – с прямыми перескоками с одной ветви на другую кривой f(u, v), – более соответствует автоволновой системе, реакционная часть которой представлена системой ван дер Поля, в которой влияние переменной v на поведение системы менее выражено; однако у такой системы останется возможным лишь поведение, показанное в нижнем ряду рисунка 1.

Третьим существенным обстоятельством, на которое следует обратить внимание, – это то, что на рисунке 1 нуль-изоклине g(u, v) соответствует изогнутая линия, кривая, в то время как из формулы (5) явствует, что g(u, v) должна выглядеть прямой. Такая вольность на рисунке 1 допущена умышленно, поскольку рисунок схематический, представляющий автоволновые системы Z-типа вообще и не соответствующий потому конкретной формуле (5). Такая вольность нацелена на то, чтобы читателю проще было осознать, что g(u, v) может быть представлена достаточно разнообразными функциями и может быть даже выглядеть, например, как окружность достаточно большого радиуса. До тех пор, пока локальная ситуация в интересующей области фазового портрета выглядит так, как изображено на схеме, соответствующая система будет вести себя как автоволновая система Z-типа если она остаётся в соответствующих пределах значений переменных состояния.

По объективным признакам принято различать три простейших типа элементов активной среды, возможных в автоволновой системы Z-типа (2006, Елькин): бистабильный, возбудимый и автоколебательный, – которым соответствуют типы составленных из этих элементов активных сред. Рассмотрим каждый из этих типов подробнее.

Возбудимый элемент (рис. 1.А) имеет только одно устойчивое стационарное состояние (состояние покоя – точка O, являющаяся пересечением нуль-изоклин). Внешнее воздействие, превышающее пороговый уровень (то есть большее, чем отрезок ОА), выводит элемент из устойчивого состояния и заставляет его совершить некоторую эволюцию (на фазовом портрете показано оранжевой линией), прежде чем он вновь вернётся в это состояние. Возбуждённый элемент может повлиять на связанные с ним элементы и в свою очередь вывести их из стационарного состояния. В результате по такой среде распространяется автоволна возбуждения. Из возбудимых элементов состоят возбудимые среды, подобные рабочему миокарду; по ним бегут волны возбуждения (1996, Gray). Автоволнами возбуждения являются и импульсы в нервной ткани (1983, Gorelova). Большее количество вариантов перехода возбудимого элемента из состояния ожидания в состояния возбуждения можно найти в разделе 1.3 первого выпуска ОЗК.

Бистабильный элемент (рис. 1.Б) обладает двумя устойчивыми стационарными состояниями (точки O₁ и O₂, в то время как точка O в данном случае всегда неустойчива), переходы между которыми происходят при внешнем воздействии, превышающем некоторый порог (аналогично тому, как это происходит и в возбудимом элементе). В таких средах возникают волны переключения из одного состояния в другое; отсюда и иное название такого типа автоволновых элементов и режимов – триггерные. Классическим примером автоволны переключения, – пожалуй, самого простого автоволнового явления, – является падающее домино. Другим простейшим примером бистабильной среды является горящая бумага: по ней в виде пламени распространяется волна переключения бумаги из нормального состояния в её золу (1980, Зельдович и соавторы).

Автоколебательный элемент (рис. 1.В) не имеет устойчивых состояний (точка O в данном случае всегда неустойчива), и поэтому постоянно совершает колебания определённой формы, амплитуды и частоты. Внешнее воздействие способно возмутить эти колебания, однако по прошествии некоторого времени (времени релаксации), все характеристики этих колебаний, кроме их фазы, вернутся к своему устойчивому значению, но фаза может измениться. В итоге, в таких средах могут распространяться фазовые волны, как это происходит, например, в электрогирлянде (2006, Елькин; 2007, Лоскутов, Михайлов). Примером автоколебательной среды является синусовый узел сердца, в котором импульсы возбуждения возникают спонтанно.

Структура, которая возникает в фазовом пространстве автоколебательной системы, получила название «предельный цикл». Напомним, что такие структуры были впервые описаны знаменитым французским математиком Анри Пуанкаре, а несколько позже связь между предельным циклом и автоколебаниями была доказана знаменитым советским физиком и математиком академиком А. А. Андроновым; смотрите об этом подробнее в историческом обзоре (2019a, Москаленко и соавторы). Классический предельный цикл, согласно данному ему определению, обеспечивает существование строго периодических колебаний. Тем не менее, принципиально ситуация останется такой же и при наличии в фазовом пространстве структур, подобных классическому предельному циклу, но не обеспечивающих строгую периодичность фазовых движений системы;.

Автоколебания, близкие к периодическим, но не являющиеся строго периодическими, для систем биологических как раз более свойственны, и исследования таких более сложных систем приходится признавать ещё далеко не завершёнными. Обеспечиваться такая вариабельность ритма (автоколебаний; в интересующей нас предметной области это ритм автоколебаний САУ) может как непрерывными изменениями параметров системы (и им соответствующих коэффициентов модели) – то есть под управляющими и регуляторными воздействиями (например, со стороны гуморальной или вегетативной нервной систем), так и непосредственным изменением самих переменных состояния под силовым воздействием внешних событий. Более детальное рассмотрение различий управления и регуляции сердечной деятельности рассмотрены в разделе 5.1.

Таким образом, из фазового портрета базовой системы уравнений, описывающей автоволновую среду с восстановлением, хорошо видно, что существенное различие между этими тремя типами поведения среды вызвано количеством и положением особых точек системы. Форма же автоволн, наблюдаемых в реальности (например, на экране осциллографа или на ленте кардиографа), может быть весьма схожей у разных типов элементов активной среды, и по форме импульса возбуждения определить тип элемента может оказаться затруднительно.

Представляется полезным уточнить само понятие «возбуждение» в данном контексте. Оно было биофизиками заимствовано из физиологической науки по простой цепочке ассоциаций: если модель Ходжкина—Хаксли описывает возбудимые ткани живого организма, то её упрощение до двух уравнений обобщённо описывает некие абстракные возбудимые среды. В общем случае под «возбуждением» активных сред следует понимать обратимые переход элементов такой среды из некоторого устойчивого стационарного состояния в некоторое иное состояние. В случае автоволновых систем Z-типа возбуждение состоит в переходе системы с ветви нуль-изоклины, содержащей точку устойчивого стационарного состояния, на другую ветвь, на которой такая точка отсутствует. Эти пояснения делают очевидным, почему при обсуждении бистабильного типа элементов активной среды понятие «возбуждение» утрачивает смысл. Однако следует отметить, что точно также оно лишено смысла и для автоколебательного элемента! Представители электрофизиологии используют этот термин лишь по устоявшейся традиции, однако совершенно неуместно. Иными словами, в отношении автоколебательного элемента употребление термина «возбуждение» можно считать уместным лишь в качестве метафоры.

Полезно также отметить, что в литературе встречается выражение «возбудимые среды с восстановлением» или просто «возбудимые среды». Эти выражения можно считать полностью тождественными выражению «активные среды с восстановлением», потому как из сказанного в предыдущем абзаце должно быть очевидным, что невозможны какие-либо активные среды с восстановлением, но без возбуждения. Вместе с тем выражение «возбудимые среды» нередко употребляется в более узком смысле, а именно в качестве синонимичного обозначения автоволновых системами Z-типа: обусловлено это, вероятно, с тем обстоятельством, что иных процессов возбуждения активных сред пока, похоже, ещё не описано, насколько мне известно. Остаётся надеяться, что новое поколение талантливых и амбициозных исследователей восполнит этот пробел научных знаний.

Естественным выглядит предположение возможности существования и комбинированных активных сред, которые составленных из разных типов элементов. И такое предположение является верным. Сердце как раз и можно рассматривать как один из ярких примеров высокоорганизованной комбинированной активной среды, – о чём более детально сказано в разделе 3.3 этого выпуска ОЗК.

Полезно также понимать, что оказаться может и так, что автоволновые системы Z-типа описать способны вовсе не все существенные свойства миокарда, и их применимость для такого описания обусловлена актуальным уровнем научных знания – прежде всего тем, что именно такие активные среды были изучены в первую очередь, как наиболее простые из всевозможных систем с частными производными. Вполне может выявлено в будущем, что для правдоподобного описания некоторых свойств миокарда (о которых физиологи ещё, возможно, даже и не подозревают) потребуется использование более сложных моделей активных сред, общий вид которых задан формулой (1). В разделах 2.3 и 2.4 рассмотрены некоторые примеры активных сред, не соответствующих классическим автоволновым системам.