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Hintergrundinformationen 3
Definitionen

Bei der Mehrzahl der Autoimmun-Enzephalitiden treten innerhalb der ersten Wochen bis Monate epileptische Anfälle auf. Bei den Autoimmun-Enzephalitiden mit Antikörpern gegen Oberflächenantigene (NMDAR, LGI1) verschwinden die Anfälle typischerweise mit dem Abklingen der übrigen Symptome der Autoimmun-Enzephalitis. Innerhalb der Systematik der Anfallsleiden handelt es sich hier also um (akut-)symptomatische Anfälle (Beghi et al. 2010), wobei die Phase mit Anfällen länger dauern kann als bei den anderen typischen Ätiologien akut-symptomatischer Anfälle (Geis et al. 2019; Steriade et al. 2020). Die Autoimmun-Enzephalitiden diagnostiziert man anhand der weltweit akzeptierten Definitionen durch ein internationales Expertenteam aus dem Jahr 2016 (Graus et al. 2016). Diese Erkrankungen heilen oft, jedenfalls bezüglich der Anfälle, völlig aus, was sie von Epilepsien unterscheidet, die ja bestenfalls »abklingen« können (to resolve) (Fisher et al. 2014). Eine langzeitige antiepileptische Behandlung ist bei den durch Autoimmun-Enzephalitiden verursachten Anfällen nicht indiziert. Rezidive der Autoimmun-Enzephalitiden, auch mit erneuten Anfällen, können vorkommen; dies macht keine chronische Erkrankung aus ihnen, da die Rezidive immuntherapeutisch gut behandelbar sind und wiederum eine gute Prognose aufweisen.

Im Unterschied zu diesen »(akut-)symptomatischen immunvermittelten Anfällen« handelt es sich um Epilepsien, wenn die im Zuge einer Autoimmun-Enzephalitis entstandenen Anfälle > 1 Jahr nach Immuntherapiebeginn hinaus persistieren und nicht durch eine protrahierte Autoimmun-Enzephalitis entstehen oder – häufiger – wenn die rezidivierende Anfälle (Geis et al. 2019; Steriade et al. 2020) im Kontext von T-Zell mediierten entzündlichen Erkrankungen auftreten. Diese erkennt man an Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene (meist hochtitrige GAD-Antikörper, seltener onkoneurale Antigene wie Hu oder Ma2); auch die Rasmussen-Enzephalitiden gehört in diese Gruppe. Vermutlich trägt eine strukturelle Schädigung durch einen Autoimmunprozess zur Epileptogenese bei. Bei diesen mit Autoimmunprozessen verbundenen, aber nicht durch sie aufrechterhaltenen Epilepsien sind immunologischen Therapien typischerweise wenig bis gar nicht hilfreich. Schwierig kann die Abgrenzung sein, wenn eine Autoimmun-Enzephalitis zu einer Hippokampussklerose geführt hat und in eine chronische Epilepsie übergeht (mit oder ohne freies Intervall), ohne dass die Antikörper ganz verschwunden sind: Handelt es sich dann noch um eine Autoimmun-Enzephalitis oder bereits um eine strukturelle Epilepsie?

Eine Zusammenfassung dieser Gegenüberstellung bietet Tabelle 3.1.

Tab. 3.1: Symptomatische immunvermittelte Anfälle vs. immunvermittelte Epilepsien (nach Geis et al. 2019 und Steriade et al. 2020)

Symptomatische immunvermittelte AnfälleEpilepsien im Gefolge autoimmuner Hirnerkrankungen

Häufigkeit von Autoimmun-Enzephalitiden und mit Autoimmunerkrankungen verbundenen Epilepsien

Autoimmun-Enzephalitiden weisen nach einer Studie in Olmsted County, Minnesota, USA, eine Inzidenz von 0,8/100.000/Jahr (mit steigender Tendenz aufgrund zunehmend breiter verfügbarer Antikörperdiagnostik) und eine Punktprävalenz am 01.01.2014 von 13,7/100.000 auf; diese Zahlen entsprechen in etwa denen infektiöser Enzephalitiden (Dubey et al. 2018). Man kann schätzen, dass drei Viertel der Betroffenen Anfälle erleiden (Irani et al. 2011).

Aus epileptologischer Perspektive existieren die folgenden Zahlen:

Von 124 pädiatrischen fokalen Epilepsiepatienten ohne prima-facie-Hinweisen auf eine Enzephalitis hatte ein Fall (0,8 %) hochtitrige GAD-Antikörper (Borusiak et al. 2016). In einer Serie von 163 erwachsenen Patienten mit Temporallappenepilepsie und einer Erkrankungsdauer > 1 Jahr hatten neun Patienten (5,5 %) Antikörper: gegen GAD (n = 3), LGI1 (n = 2), CASPR2 (n = 2), GABA_BR (n = 1), Ma2 (n = 1) (Elisak et al. 2018). Vermutlich hatten die Patienten mit Oberflächen-Antikörpern eine noch aktive Autoimmun-Enzephalitis. Unter 100 brasilianischen Patienten mit medialer Temporallappenepilepsie und Hippokampussklerose fanden sich zwei mit hochtitrigen GAD-Antikörpern (Nóbrega-Jr et al. 2018).

Im Epilepsie-Zentrum Bethel (Krankenhaus Mara: Akutklinik und Rehabilitationsklinik) wurden zwischen 2012 und 2018 10.109 Patienten stationär behandelt. In dieser Zeit war ein besonderes Interesse der Klinik an dieser Patientengruppe bekannt, sodass ein Teil der folgenden Patienten gezielt zugewiesen wurde. Bei 30 (0,3 %) bestanden definitive Autoimmun-Enzephalitiden mit Anfällen (Antikörper gegen die folgenden Antigene: LGI1, n = 15; NMDAR, n = 9; CASPR2, n = 6); 43 Patienten (0,4 %) hatten Antikörper gegen intrazelluläre Antigene und chronische Epilepsieverläufe (Antigene: GAD, n = 41; Ma2, n = 1; Amphiphysin, n = 1); 60 Patienten (0,6 %) hatten eine Rasmussen-Enzephalitis. Alle diese Fälle zusammen: 133 (1,3 %). Zum Vergleich: Im selben Zeitraum 2012–2018 wurden 664 Patienten (6,6 % aller Mara-Patienten) epilepsiechirurgisch behandelt (CG Bien, unveröffentlichte Daten).

Pathophysiologie
Antikörper gegen Oberflächen-Antigene

Ein NMDAR-Antikörper kreuzvernetzt zwei Rezeptoren. Der so entstehende Komplex wird von der Zelle internalisiert, ohne dass diese zerstört wird. Nach Verschwinden der Antikörper können die NMDAR wieder gebildet werden (Hughes et al. 2010). Für die Entstehung epileptischer Anfälle muss man sich diesen Mechanismus vor allem auf inhibitorischen Interneuronen vorstellen. Auch AMPAR-Ak reduzieren die Rezeptoren auf der Nervenzelloberfläche, ohne die Gesamtdichte exzitatorischer Synapsen herabzusetzen (Peng et al. 2015). Komplizierter ist die Pathophysiologie bei den LGI1-Antikörpern. Ihr Antigen wird sezerniert und bindet von außen an die Nervenzellmembran. LGI1 stabilisiert die Verbindung zwischen ADAM 23 und ADAM 22 in der Nachbarschaft spannungsabhängiger Kaliumkanäle in der präsynaptischen und AMPAR in der postsynaptischen Membran (Benarroch 2012). Die Antikörper stören die Verbindung zwischen ihrem Antigen LGI1 und ADAM 22, was postsynaptisch (auf nicht ganz geklärte Weise) zu einer Reduktion der Dichte von AMPAR führt (Ohkawa et al. 2013, Petit-Pedrol et al. 2018). Die epileptischen Anfälle bei Anti-LGI1-Enzephalitis wären erklärbar, wenn dies vorzugsweise auf inhibitorischen Zwischenneuronen geschähe. Präsynaptische Effekte sind wahrscheinlich ebenfalls vorhanden. Eine solche Antikörper-vermittelte Funktionsstörung erklärt gut das Ansprechen der Anfälle unter Immuntherapie, nicht aber die bleibenden Gedächtnisstörungen durch hippokampale Atrophie, wie sie bei limbischen Enzephalitiden mit LGI1-Antikörpern häufig ist (Finke et al. 2017). Die Untersuchung von Hirnbiopsaten von Patienten mit LGI1- oder CASPR2-Ak zeigte eine irreversible Aktivierung der klassischen Komplementkaskade mit Neuronensterben als Erklärung für diesen irreversiblen Anteil der Pathogenese (Bien et al. 2012, Körtvelyessy et al. 2015).

Antikörper gegen intrazelluläre Antigene

Diese dürften nicht selbst pathogen sein, da sie im lebenden Organismus kaum zu ihren Antigenen vordringen können. Biopsate von Patienten mit Ak gegen onkoneurale intrazelluläre Antigene zeigen alle Elemente einer zyototoxischen T-Zell Attacke gegen Neurone, ohne dass damit das erkannte Antigen bekannt wäre. Bei Biopsaten aus Gehirnen von Patienten mit GAD-Antikörpern ist bislang keine eindeutige Pathogenese erkennbar (Bien et al. 2012).

Rasmussen-Enzephalitis

Auch hier findet sich bioptisch eine zytotoxische T-Zell-Reaktion gegen Neurone (Bien et al. 2002), die durch eine Mikrogliaaktivierung in Gang gebracht wird (Tröscher et al. 2019).

Diagnose
Autoimmun-Enzephalitiden

Diese werden nach den Graus-Kriterien diagnostiziert (Graus et al. 2016). Sie funktionieren wie ein Sieb ( Abb. 3.2): Zunächst werden alle infrage kommenden Patienten daraufhin geprüft, ob sie eine mögliche Autoimmun-Enzephalitis haben ( Kasten 3.1). Passieren Sie dieses Kriterium, so folgt die Prüfung auf die Diagnose Definitive limbische Enzephalitis ( Kasten 3.2). Der Nachweis eines neuralen Antikörpers dient entweder dazu, eines der Kriterien 1–3 zu ersetzen oder er präzisiert die Diagnose. Wenn es sich nicht um eine limbische Enzephalitis handelt, wird auf eine Anti-NMDAR-Enzephalitis geprüft ( Kasten 3.3). Scheitert auch diese Prüfung, so wird auf Hashimoto-Enzephalopathie ( Kasten 3.4) und dann noch ggf. auf eine Antikörper-negative, aber wahrscheinliche Autoimmun-Enzephalitis geprüft ( Kasten 3.5). Bei dieser letzten Kategorie ist vor allem Punkt 3 zu beachten: Hier werden zwei weitere harte Belege für eine entzündliche Hirnerkrankung gefordert (MRT, Liquor oder Biopsie), was seltener gelingt als man annehmen mag. Insofern bleibt die »Antikörper-negative Autoimmun-Enzephalitis« eine Rarität.

Abb. 3.2: Flussdiagramm Autoimmun-Enzephalitiden (vereinfacht nach Graus et al. 2016) Abkürzungen: AE = Autoimmun-Enzephalitis, Ak = Antikörper, Hashimoto = Hashimoto-Enzephalopathie, LE = limbische Enzephalitis, NMDARE = Anti-N-Methyl-D- Aspartat-Rezeptor- Enzephalitis

Eine Besonderheit, die sich in den Graus-Kriterien nicht abbildet, sind die faziobrachialen dystonen Anfälle (faciobrachial dystonic seizures, FBDS) mit LGI1-Antikörpern. Die Patienten haben im Median 50 Anfälle der folgenden Semiologie pro Tag: kurze dystone Beugung des Arms im Ellbogengelenk, parallel dazu dystone Verziehung der ipsilateralen Gesichtshälfte. Meist sind die Anfälle einseitig. Wechselnd links- wie rechtsseitige FBDS kommen vor. Unbehandelt geht dieses Krankheitsbild häufig in eine limbische Enzephalitis mit Gedächtnisstörungen über (Thompson et al. 2018)

Autoimmun-assoziierte Epilepsien

Hierfür existieren noch keine allgemeinen diagnostischen Kriterien. Publiziert wurden Diagnosekriterien für paraneoplastische Syndrome (Graus et al. 2004) und für die Rasmussen-Enzephalitis mit einer nachfolgenden Ergänzung (Bien et al. 2005, Olson et al. 2013)

Therapie und Outcome
Autoimmun-Enzephalitiden

Das Ziel ist, den pathogenen immunologischen Prozess zu beenden. Man strebt also die Beseitigung existierender Antikörper und eine Hemmung ihrer Neubildung an. Zur Evaluation von Therapieeffekten orientiert man sich primär am klinischen Verlauf; Antikörpertiter und MRT-Verlaufsuntersuchungen können ergänzende Informationen liefern.

Aufgrund retrospektiver Analysen von Therapieverläufen hat Josep Dalmau das Konzept von First-line- und Second-line-Immuntherapien der Anti-NMDAR-Enzephalitis etabliert (Dalmau et al. 2011). Zu den First-line-Interventionen zählen Steroide, i. v.-Immunglobuline und Aphereseverfahren. Bei unzureichender Besserung soll nach Dalmau auf Rituximab (viermal 375 mg/m² Körperoberfläche intravenös im Wochenabstand) und/oder Cyclophosphamid (750 mg/m² Körperoberfläche intravenös pro Monat für einige Monate) eskaliert werden.

Patienten mit Anfällen im Rahmen von Autoimmun-Enzephalitiden und NMDAR-, LGI1-oder GABA_BR-Antikörpern verlieren ihre Anfälle unter Immuntherapie in der Regel binnen Tagen bis Wochen (de Bruijn et al. 2019, Liu et al. 2017). Die kognitiven und die das Verhalten betreffenden Störungen bei der Anti-NMDAR-Enzephalitis können noch über zwei Jahre besser werden (Titulaer et al. 2013). Bei LGI1-Antikörpern bleibt – wegen der häufig resultierenden Hippokampusatrophie – oft eine episodische Gedächtnisstörung zurück (Malter et al. 2014).

Epilepsien im Gefolge autoimmuner Hirnerkrankungen

Die antikonvulsive und immuntherapeutische Therapie ist in der Regel frustran (Bien and Schramm 2009, Malter et al. 2015, Poepel et al. 2007). Versuche, solche pharmakoresistenten Verläufe epilepsiechirurgisch zu wenden, gelingen bei der Rasmussen-Enzephalitis durch eine funktionelle Hemisphärektomie sehr gut (Bien and Schramm 2009), selten aber bei Patienten mit Temporallappenepilepsien und GAD-Antikörpern oder onkoneuralen Antikörpern (Carreno et al. 2017).

Kasten 3.1: Mögliche Autoimmun-Enzephalitis (vereinfacht nach Graus et al. 2016)

Alle drei müssen erfüllt sein:

1. Subakuter Beginn (schnelle Progredienz über < 3 Monate) von

• Neugedächtnisdefiziten

• verändertem mentalem Zustand* oder

• psychiatrischen Symptomen

2. ≥ 1 der Folgenden:

• Neue fokale ZNS-Defizite

• Anfälle, nicht durch ein vorbekanntes Anfallsleiden erklärt

• Liquor: > 5 Zellen/µl

• MRT: Enzephalitis

3. Ausschluss alternativer Ursachen

* Bewusstseinsstörung, Lethargie oder Persönlichkeitsveränderung

Kasten 3.2: Definitive limbische Enzephalitis (vereinfacht nach Graus et al. 2016)

Alle vier müssen erfüllt sein:

1. Subakuter Beginn (schnelle Progredienz über < 3 Monate) von

• Neugedächtnisdefiziten oder

• Anfällen oder

• psychiatrischen limbischen Symptomen

2. Bilaterale mediotemporal T2-/FLAIR-Läsionen. (PET kann dieses Kriterium erfüllen.)

3. Mindestens einen der folgenden Punkte:

• Liquorpleozytose (> 5 Zellen/µl)

• EEG mit epilepsietypischer oder langsamer Aktivität mit Beteiligung des Temporallappens

4. Angemessener Ausschluss alternativer Ursachen*

Der Nachweis eines Antikörpers gegen eine oberflächlich gelegenes, synaptische oder onkoneurales Protein kann eins der Kriterien 1–3 ersetzen.

* Systemische Erkrankungen, die in Form einer limbischen Enzephalitis auftreten können: systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Kikuchi-Fujimoto-Krankheit, Behçet-Krankheit, X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung. Echte Differentialdiagnosen: Herpes-simplex-Enzephalitis, HHV-6-Enzephalitis, Gliom, Status epilepticus, Neurosyphilis, M. Whipple, HIV.

Kasten 3.3: Anti-NMDAR-Enzephalitis (vereinfacht nach Graus et al. 2016)

Wahrscheinliche Anti-NMDAR-Enzephalitis:

Alle drei müssen erfüllt sein:

1. Rascher Beginn (< 3 Monate) von 4 der 6 folgenden Symptom-Hauptgruppen:

• Abnormales (psychiatrisches) Verhalten oder kognitive Dysfunktion

• Sprachstörungen (pressured speech, verbale Verarmung, Mutismus)

• Anfälle

• Bewegungsstörung, Dyskinesien oder Steifigkeit/abnormale Haltungen

• Verminderte Bewusstseinslage

• Autonome Dysfunktion oder zentrale Hypoventilation

2. ≥1 der folgenden Zusatzbefunde:

• Pathologisches EEG (fokale oder diffuse langsame oder desorganisierte Aktivität, epilepsietypishce Aktivität oder extreme delta brush)

• Liquorpleozytose oder oligoklonale Banden

3. Angemessener Ausschluss alternativer Ursachen

Die Diagnose kann auch bei Vorliegen von drei der oben genannten Symptomgruppen und einem Teratom gestellt werden.

Definitive Anti-NMDAR-Enzephalitis

Die Diagnose kann bei Vorliegen von ≥1 der sechs Symptomgruppen und von NMDAR-IgG-Antikörpern im Liquor gestellt werden bei angemessenem Ausschluss alternativer Ursachen

Kasten 3.4: Hashimoto-Enzephalopathie (vereinfacht nach Graus et al. 2016)

Alle sechs müssen erfüllt sein:

1. Enzephalopathie mit Anfällen, Myoklonus, Halluzinationen oder Schlaganfall-ähnlichen Episoden

2. Subklinische oder leichte manifeste Schilddrüsenerkrankung (in der Regel Hypothyreose)

3. Hirn-MRT normal oder unspezifisch verändert

4. Serum-Schilddrüsen-Antikörper erhöht (gegen Thyroidea-Peroxidase oder Thyreoglobulin)

5. Fehlen gut charakterisierter neuraler Antikörper in Serum und Liquor

6. Angemessener Ausschluss alternativer Ursachen

Kasten 3.5: Antikörper-negative, aber wahrscheinliche Autoimmun-Enzephalitis (vereinfacht nach Graus et al. 2016)

Alle vier müssen erfüllt sein:

1. Rasches Fortschreiten (< 3 Monate) von

• Neugedächtnisdefiziten oder

• Verändertem mentalem Zustand oder

• psychiatrischen Symptome

2. Ausschluss gut definierter Syndrome ( Kasten 3.2–3.4)

3. Kein Nachweis gut charakterisierter Antikörper in Serum und Liquor und ≥2 der folgenden Kriterien:

• MRT: Enzephalitis

• Liquorpleozytose oder intrathekale IgG-Synthese

• Hirnbiopsie mit entzündlichen Infiltraten und Ausschluss anderer Diagnosen

4. Angemessener Ausschluss alternativer Ursachen

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4 Der therapieschwierige Patient
Christian Brandt
Fallbeispiel 4.1

Eine zum Zeitpunkt der ambulanten Vorstellung 29-jährige Patientin mit einer medialen Temporallappen-Epilepsie seit dem 3. Lebensjahr bei Hippokampussklerose links war elf Jahre zuvor (2003) in unserer Klinik auf eine Monotherapie mit Carbamazepin eingestellt worden. Sie hatte weiterhin bis mehrfach pro Tag fokale, bewusst erlebte pilomotorische Anfälle, in deren Verlauf eine Bewusstseinsstörung einsetzte und Automatismen auftraten. Deshalb war auswärts ambulant die antiepileptische Medikation erweitert worden. Bei der Wiedervorstellung in unserer Klinik nahm sie Carbamazepin retard 900 mg, Valproinsäure 1.200 mg, Lamotrigin 350 mg und Levetiracetam 2250 mg. Es wurde eine Besserung der Anfallsfrequenz auf 2–3 Anfälle pro Monat berichtet, allerdings häufiges Auftreten von Schwindel und Doppeltsehen, verstärkt während der »Pillenpause«, jedoch auch unabhängig davon. Ein Medikamentenserumspiegel lag nicht vor. Die Patientin wurde stationär aufgenommen.

Folgende Serumspiegel wurden bestimmt: Carbamazepin 5,44 µg/ml, Carbamazepin-Epoxid 1,52 µg/ml, Valproinsäure 53,8 µg/ml, Lamotrigin 8,13 µg/ml, Levetiracetam 7,11 µg/ml.

Die Patientin wurde auf eine Kombination aus Lamotrigin (350 mg, 7,7 µg/ml) und Levetiracetam (1.500 mg, 11,3 µg/ml) umgestellt. Die Nebenwirkungen verschwanden, die Anfallsfrequenz änderte sich nicht. Wir verlegten die Patientin auf unsere Station für präoperative Diagnostik. Es wurde dort eine anteriore Temporallappen-Teilresektion links empfohlen. Die Möglichkeit wurde von der Patientin letztlich nicht wahrgenommen.

Bei diesem Fall ergeben sich folgende exemplarische Beobachtungen:

Zahlreiche Patienten mit einer therapieschwierigen Epilepsie werden mit einer medikamentösen Polytherapie behandelt. Dies ist eine verständliche, aber oft problematische Entwicklung. Bei einer Kombinationstherapie müssen Interaktionen beachtet werden, im aktuellen Fall insbesondere zwischen Lamotrigin und Valproinsäure (Valproinsäure führt zu einem Anstieg des Lamotriginspiegels) sowie zwischen Valproinsäure und Carbamazepin (Valproinsäure senkt den Carbamazepinspiegel, führt aber zu einem Anstieg des Metaboliten Carbamazepin-Epoxid) und auch zwischen Carbamazepin und Lamotrigin (der Enzyminduktor Carbamazepin senkt die Lamotriginkonzentration). Gerade bei Kombinationstherapien kann Therapeutisches Drug-Monitoring zur Therapiesteuerung hilfreich sein. Während der »Pillenpause« waren die Nebenwirkungen der antiepileptischen Medikation besonders stark ausgeprägt. Dies ist durch einen Anstieg der Lamotrigin-Serumkonzentration beim Pausieren des hormonellen Kontrazeptivums zu erklären. Trotz Vereinfachung der Kombinationstherapie konnte die Anfallssituation gehalten werden. Die Medikation wurde besser vertragen.

Fallbeispiel 4.2

Es handelt sich um einen 30-jährigen Patienten mit einer fokalen Epilepsie unklarer Ursache seit dem 22. Lebensjahr mit fokalen, nicht bewusst erlebten motorischen Anfällen mit Automatismen und fokal zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen. Der Verlauf war therapieresistent trotz Einsatz von Lacosamid, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat und Valproinsäure (teils sequenziell, teils in Kombination). Die Epilepsie war durch häufiges Auftreten von bilateral tonisch-klonischen Anfällen gekennzeichnet. Unter einer Kombination aus 800 mg Lamotrigin (Serumkonzentration 6,53 µg/ml) und Perampanel 10 mg (562 ng/ml) traten vier tonisch-klonische Anfälle pro Monat auf. Nach Zugabe von Brivaracetam 100 mg wurde der Patient unmittelbar anfallsfrei. Perampanel konnte abgesetzt werden. Der Patient ist bislang im mehrjährigen Verlauf anfallsfrei geblieben.

Die Darstellung dieses Falls soll nicht auf die Wirksamkeit oder Unwirksamkeit bestimmter Medikamente hinweisen. Die Schlussfolgerung ist vielmehr, dass auch bei langjährigem therapieresistentem Verlauf eine Besserung der Anfallssituation oder sogar Anfallsfreiheit möglich ist. Zu den statistischen Wahrscheinlichkeiten eines günstigen Verlaufs bei therapieresistenter Epilepsie ( Hintergrundinformationen 4, 1. Pharmakoresistenz).

Das Wichtigste im Überblick

Ungefähr 30 % der Epilepsien verlaufen therapieresistent. Schwierige Verläufe sind jedoch nicht nur durch Therapieresistenz geprägt, sondern auch durch Komorbiditäten und psychosoziale Belange. Wenn Anfallsfreiheit nicht erreicht werden kann, stehen die Verträglichkeit der Medikation und die Behandlung psychischer Komorbiditäten im Fokus. Bei langjähriger Medikamenteneinnahme ist die Langzeitverträglichkeit zu berücksichtigen. Die Behandlung erfordert die Kenntnis von Arzneimittelwechselwirkungen. Der gezielte Einsatz der Serumspiegelbestimmung kann die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie verbessern. Wie bei anderen chronischen Erkrankungen auch, unterstützt Patientenselbstmanagement die Lebensqualität. Über Morbidität und Mortalität und ihre Prävention muss sensibel und korrekt aufgeklärt werden.

4.1 Einleitung, Definitionen

Von einer Arbeitsgruppe der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) wurde eine Definition der pharmakoresistenten Epilepsie (drug resistant epilepsy; ältere Begriffe sind »therapierefraktär« oder »medikamentenresistent«) erarbeitet (Kwan et al. 2010).

Therapieresistenz: Versagen von zwei gut vertragenen, adäquat ausgewählten und eingesetzten Antiepileptika

Danach ist eine Epilepsie pharmakoresistent, wenn zwei medikamentöse Therapieversuche gescheitert sind. Diese Versuche müssen »adäquat« sein. Dies bedeutet z. B., dass sie über eine hinreichend lange Beobachtungszeit vorgenommen wurden. Das medikamentöse Therapieschema muss angemessen ausgewählt gewesen sein. Der Einsatz von Carbamazepin bei einer Absence-Epilepsie beispielsweise wäre nicht angemessen. Es wird nicht verlangt, dass es sich um zwei Therapieversuche in Monotherapie handelt. Auch der Einsatz der Medikamente muss angemessen gewesen sein. Der Einsatz einer lediglich niedrigen Medikamentendosis wäre beispielsweise nicht angemessen. Diese ILAE-Definition kann z. B. einen Anhaltspunkt dafür geben, wann ein Patient mit einer fokalen Epilepsie an ein Epilepsiezentrum mit epilepsiechirurgischem Programm überwiesen werden sollte, nämlich dann, wenn seine Epilepsie sich als therapieresistent erwiesen hat.

Andererseits gibt es zahlreiche Situationen, in denen die Epilepsiebehandlung schwierig sein kann, ohne dass diese Definition der Therapieresistenz erfüllt wäre. Dies gilt z. B. dann, wenn multiple Allergien den angemessenen Einsatz eines Antiepileptikums über eine hinreichende Beobachtungsdauer unmöglich machen. Auch Komorbiditäten sind bei der Epilepsiebehandlung relevant und können sie erschweren. Dieser Tatsache trägt das vorliegende Kapitel dadurch Rechnung, dass es den Begriff des »therapieschwierigen« Patienten verwendet. Hierbei handelt es sich nicht um eine klar umrissene Definition, aber um einen Begriff, der typische Behandlungssituationen treffend umschreibt. Selbstverständlich ist nicht damit gemeint, dass der Patient »schwierig« wäre. Man könnte auch von einem therapieschwierigen Verlauf sprechen, aber dies würde einen zeitlichen Längsschnitt implizieren, der nicht unbedingt vorliegen muss. Jedenfalls geht es hier um Situationen und Konstellationen, die eine Berücksichtigung zahlreicher Faktoren erfordern.

Zu den prognostisch ungünstigen Faktoren im Hinblick auf die Entwicklung einer therapieresistenten Epilepsie siehe Kasten 4.1. Die Aussichten, dass Anfallsfreiheit erzielt werden kann, werden desto schlechter, je mehr Antiepileptika bereits vergeblich bei einem bestimmten Patienten eingesetzt wurden (Kwan und Brodie 2000).

Kasten 4.1: Prognostisch ungünstige Faktoren (nach Beghi et al. 2015)

strukturelle Ätiologie

Intelligenzminderung

tonische oder atonische oder fokale Anfälle

früher Epilepsiebeginn

frühere Neugeborenenanfälle

hohe Anfallsfrequenz vor Behandlungsbeginn

hohe Anfallsfrequenz während der Initialbehandlung

ausbleibender Anfangserfolg der Behandlung

neurologische Störungen

längere Zeit bis zum Erreichen einer ersten Remission

4.2 Auswahl eines geeigneten Medikaments

Da sich kein einzelnes Antiepileptikum von den anderen durch eine signifikant bessere Wirksamkeit abhebt (jedenfalls nicht bei fokalen Epilepsien), treten andere Gesichtspunkte in den Vordergrund. Antiepileptika unterscheiden sich nach klinischer Erfahrung durchaus hinsichtlich ihres Verträglichkeitsprofils. Hier eröffnet sich eine Möglichkeit zur partizipativen Entscheidungsfindung (Shared decision making). Die Auswahl eines geeigneten Antiepileptikums richtet sich unter anderem nach Alter, Geschlecht, Lebenssituation und Begleiterkrankungen des Patienten. Auf die geeignete Auswahl von Medikamenten für ältere Menschen mit Epilepsie wird in Kapitel 11 eingegangen. Auch die besonderen Bedürfnisse von Frauen mit Epilepsie werden in einem eigenen Kapitel behandelt ( Kap. 8). Das Geschlecht interagiert wiederum mit der Lebenssituation, denn die Medikamentenauswahl bei einer jungen Frau mit Epilepsie und Kinderwunsch hat andere Implikationen als bei einer jungen Frau und der Absicht, den Eintritt einer Schwangerschaft zu verhüten. Auch hier wird auf Kapitel 11 verwiesen. Die Präferenzen eines Patienten im Hinblick auf das Verträglichkeitsprofil des von ihm eingenommenen Antiepileptikums können z. B. von der beruflichen Situation abhängig sein. Komorbiditäten spielen eine ganz entscheidende Rolle, auf die im aktuellen Kapitel eingegangen wird.

Die Verfügbarkeit von mehr als 20 Medikamenten zur Epilepsiebehandlung bietet gerade die Möglichkeit, die Behandlung auf die individuellen Bedürfnisse eines Patienten »maßzuschneidern« ( Tab. 4.1).

Tab. 4.1: Klinische Eigenschaften der Antiepileptika (nach Brandt 2019)

SubstanzVorteileNachteile

AED = Antiepileptikum; TKA = tonisch-klonischer Anfall; NW = Nebenwirkungen; LGS = Lennox-Gastaut-Syndrom.

Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zum ersten epileptischen Anfall und zu Epilepsien im Erwachsenenalter nennen Lamotrigin und Levetiracetam als bevorzugte Mittel der ersten Wahl bei fokaler Epilepsie (Elger und Berkenfeld 2017).

Enzyminduktoren möglichst vermeiden.

Im Buchkapitel zum Management des ersten epileptischen Anfalls ( Kap. 1) wird noch Lacosamid hinzugefügt. Auch wenn sich die genannten Überlegungen der Leitlinien und aus dem Buchkapital auf beginnende Epilepsien richten, soll doch hier daran erinnert werden, denn die günstigen Eigenschaften der Medikamente sind nicht nur für beginnende, sondern auch für therapieschwierige Epilepsien relevant. Die drei genannten Medikamente sind nicht nennenswert enzyminduzierend (Ausnahme bezüglich Lamotrigin und hormoneller Kontrazeption, hier kann eine Wirkungsabschwächung nicht ausgeschlossen werden). Enzyminduktoren bieten nicht nur Nachteile im Hinblick auf Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika bzw. zwischen Antiepileptika und Begleitmedikamenten ( Kap. 4.11), sondern erhöhen auch das Osteoporoserisiko und das Risiko einer arteriellen Atheromatose (Brodie et al. 2013). Außerdem haben die drei genannten Medikamente (Lamotrigin, Levetiracetam und Lacosamid) ein günstiges kognitives Verträglichkeitsprofil.

4.3 Mono- versus Kombinationstherapie

Eine Epilepsiebehandlung erfolgt zu Beginn mit einer Monotherapie, also mit der Verabreichung eines einzigen Antiepileptikums. Auch im Verlauf sollte die Zahl der gleichzeitig verabreichten Antiepileptika geringgehalten werden, wobei das Ziel der Monotherapie in Anbetracht der guten Kombinierbarkeit der heute verfügbaren modernen Antiepileptika nicht mehr dogmatisch gesehen wird. Unserem spezialisierten Zentrum werden viele Patienten bereits mit einer Mehrfachkombination von Antiepileptika zugewiesen. Damit ist häufig das Erreichen einer Monotherapie kein realistisches Ziel mehr, da dies monatelange medikamentöse Umstellungen nach sich ziehen würde. Eine Verringerung der Zahl der Antiepileptika bzw. des »drug load« ist oft ein sinnvolles Ziel bei einer therapieresistenten Epilepsie.

Mit der Zahl der verfügbaren Antiepileptika stieg in den 90er-Jahren des 20. Jahrhunderts das Bedürfnis nach einer »rationalen Polytherapie«. Aus theoretischen Erwägungen ist sicher die Kombination von Antiepileptika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen sinnvoll. So erscheint es zunächst einleuchtend, dass nicht unbedingt zwei Medikamente mit dem Wirkmechanismus der Natriumkanalblockade, z. B. Carbamazepin und Phenytoin, kombiniert werden sollten. Sicher wird man auch hier immer wieder Einzelfallbeispiele eines günstigen Verlaufs unter dieser Kombination finden. Die Studienevidenz für besonders geeignete Kombinationstherapien, die im Idealfall eine sog. supraadditive Wirkung entfalten sollen, ist allerdings gering. Die Kombination von Carbamazepin und Valproinsäure wird immer wieder empfohlen, ist nach klinischer Erfahrung auch durchaus wirksam, allerdings nebenwirkungsträchtig. Dies liegt daran, dass Valproinsäure die Carbamazepin-Konzentration im Serum senkt, die des Metaboliten Carbamazepin-Epoxid aber erhöht. Vor diesem Hintergrund erscheint eher die Kombination aus Valproinsäure und Oxcarbazepin sinnvoll, da Letzteres nicht zu einem Epoxid metabolisiert wird. Gut dokumentiert ist die Nützlichkeit der Kombination von Valproinsäure und Ethosuximid bei Absencen, außerdem die von Lamotrigin und Valproinsäure bei verschiedenen Epilepsie- bzw. Anfallsformen.

4.4 Retardpräparate in der Epilepsiebehandlung

Retardpräparate sind besonders bei Medikamenten mit kurzer Halbwertszeit hilfreich.

Zahlreiche Antiepileptika sind nicht nur als Präparate mit unmittelbarer Freisetzung verfügbar, sondern auch als Retardpräparate. Diese zeichnen sich durch eine verzögerte oder modifizierte Freisetzung aus. Die Studienlage zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Retardpräparaten im Vergleich zu den korrespondierenden Präparaten mit unmittelbarer Freisetzung ist überschaubar (Brandt und May 2018). Insbesondere bei Antiepileptika mit kurzen Halbwertszeiten bieten Retardpräparate aber zumindest einen theoretischen Vorteil, der sich vielfach in der klinischen Praxis bestätigt. Siehe Tabelle 4.2 zu Eigenschaften derzeit verfügbarer Retardpräparate. Die verzögerte Freisetzung eines Medikaments dient der Aufrechterhaltung einer möglichst konstanten Serumkonzentration. Damit kann z. B. die Einnahme in einer täglichen Einmalgabe oder in einer Zweifachverteilung gegenüber einer Mehrfachverteilung möglich seien. In den Fällen, in denen die Wirksamkeit eines Antiepileptikums an einen bestimmten Serumspiegel gebunden ist, kann eine Retardformulierung dazu beitragen, diesen aufrecht zu erhalten. Sofern die Nebenwirkungen eines Antiepileptikums abhängig von der Serumkonzentration (»Spitzenspiegel«) sind, kann die »geglättete« Konzentrationskurve im Tagesverlauf bei einem Retardpräparat zur Verbesserung der Verträglichkeit des Medikaments beitragen.

Im klinischen Alltag trifft dies insbesondere für Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproinsäure zu, die in nicht retardierten und retardierten Formulierungen verfügbar sind. Die Therapieadhärenz, also in diesem Fall die Einnahmetreue, kann erhöht werden, wenn ein Medikament nicht dreimal, sondern zweimal am Tag eingenommen werden muss. Ob eine Einmalgabe die Adhärenz noch weiter verbessert, ist noch ungeklärt. In einer eigenen Studie mit Patienten, die unter Lacosamid in Zweifach-Verteilung serumspiegelabhängige Nebenwirkungen zeigten, wurden diese teilweise durch einen Übergang auf eine Dreifach-Verteilung gebessert (Sattler et al. 2011). Diese Daten lassen den Schluss zu, dass eine Retard-Formulierung von Lacosamid, die unserer Kenntnis nach nicht verfügbar ist, hilfreich sein könnte.

Tab. 4.2: Retardpräparate der AED

AEDEliminationshalbwertszeitWirksamkeit oder Verträglichkeit mit Serumkonzentration assoziiertDosierungsfrequenz des RetardpräparatsVorteile des Retardpräparats nach klinischer Erfahrung und Studienlage

* Bislang in Deutschland nicht verfügbar

4.5 Die therapieschwierige generalisierte Epilepsie

Idiopathische generalisierte Epilepsien haben generell eine günstigere Prognose als fokale Epilepsien. Remissionsraten können je nach Syndrom um die 90 % betragen (Gomez-Ibanez et al. 2017). Wenn sich dennoch ein therapieschwieriger Verlauf einstellt, steht man vor der Schwierigkeit, dass unter den verfügbaren Antiepileptika nur ein kleiner Teil zur Behandlung generalisierter Epilepsien geeignet ist. Es handelt sich um Kaliumbromid, Lamotrigin, Levetiracetam, Mesuximid, Perampanel, Phenobarbital, Primidon, Topiramat, Valproinsäure und Zonisamid. Ethosuximid ist zur Behandlung von Absencen geeignet. Neuerdings erwies sich Lacosamid als wirksam gegen tonisch-klonische Anfälle bei Patienten mit idiopathisch-generalisierter Epilepsie (Vossler et al. 2020).

Insbesondere vor dem Hintergrund dieser begrenzten Zahl der geeigneten Medikamente ist es wichtig, beim therapieresistenten Verlauf einer generalisierten Epilepsie mangelnde Compliance als Ursache von Anfällen auszuschließen, außerdem auf eine mögliche Beeinflussung der Anfallssituation durch den Lebensstil hinzuweisen. Die Einhaltung eines regelmäßigen Schlaf-Wachrhythmus und ein allenfalls sehr geringer Alkoholkonsum oder sogar der Verzicht auf Alkohol können wichtig sein.

4.6 Benzodiazepine in der Behandlung einer schwierigen Epilepsie

An dieser Stelle soll es nicht um den Einsatz eines Notfallmedikaments zur akuten Unterbrechung einer Anfallsserie oder eines Status epilepticus gehen, also insbesondere nicht um den buccalen oder nasalen oder parenteralen Einsatz von Benzodiazepinen. Hier geht es um den oralen Einsatz von Benzodiazepinen. Dabei ist zwischen einer kurzzeitigen und einer längerfristigen Anwendung zu unterscheiden. Im Verlauf einer therapieschwierigen Epilepsie kann es immer wieder zu passageren Schwankungen der Anfallsfrequenz, insbesondere also zu Anfallshäufungen kommen. Ursachen können Fehleinnahmen von Medikamenten oder Infekte sein, in vielen Fällen lässt sich aber die Ursache nicht herausfinden. Gerade bei sehr therapieschwierigen Verläufen mit häufigen Anfällen sollte nicht vorschnell das Behandlungsregime gewechselt werden. Wenn es ohnehin zu Spontanschwankungen der Anfallsfrequenz kommt, werden sich diese nicht durch einen Wechsel des Behandlungsregimes durchgreifend bessern lassen. In solchen Fällen kann eine kurzfristige Benzodiazepin-Gabe sinnvoll sein, also bei einem normalgewichtigen Patienten z. B. die Verabreichung von 2 x 10 mg Clobazam für 7–10 Tage. Auch kann im Einzelfall mit einem Patienten besprochen werden, eine einmalige Dosis eines Benzodiazepins zur Vorbeugung von Anfallsserien einzusetzen, z. B. vor einer Flugreise oder bei einer anderen Gelegenheit, bei der das Auftreten von Anfällen möglichst vermieden werden soll. Von diesen Indikationen abzugrenzen ist die Frage nach einer Benzodiazepin-Dauertherapie. Insbesondere in den USA und Kanada werden Benzodiazepine auch in der Dauertherapie schwieriger Epilepsieformen, z. B. beim Lennox-Gastaut-Syndrom, verabreicht. Ursächlich für die traditionell in Europa verwurzelte Abneigung gegenüber einer Benzodiazepin-Dauertherapie ist die Befürchtung, dass es zu einer Toleranzentwicklung, also zu einem Wirkverlust der initial in aller Regel gut wirksamen Medikamente kommen könnte.

4.7 Verträglichkeit und Nebenwirkungen von Antiepileptika

Akute Nebenwirkungen treten in der Regel zu Behandlungsbeginn oder nach Dosissteigerungen auf. Sie remittieren in der Regel, wenn die Dosis wieder reduziert wird. Ein Beispiel dafür sind zerebelläre Nebenwirkungen bei Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin und anderen Antiepileptika. Weitere Beispiele sind z. B. Müdigkeit oder Tremor bei Valproinsäure. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen spielt eine Rolle beim Konzept des sogenannten Ausdosierens einer antiepileptischen Medikation. Hierbei wird die Dosis eines Medikaments, idealerweise in Monotherapie, schrittweise erhöht bis zum Erreichen von Anfallsfreiheit oder der individuellen Nebenwirkungsgrenze. Dieses Verfahren wird unterstützt durch die Bestimmung der Medikamentenkonzentration im Serum (Therapeutisches Drug-Monitoring), mit dem der mögliche Aufdosierungsspielraum abgeschätzt wird. Bei diesem Vorgehen ist eine gründliche Befragung und engmaschige Beobachtung des Patienten wichtig, damit es nicht unbeabsichtigt zu einer chronischen Überdosierung kommt. Anhaltspunkte für die Referenzbereiche finden sich in Tabelle 4.4. Die Kooperations- und Introspektionsfähigkeit des Patienten beeinflusst das Vorgehen bei der Aufdosierung. Mit einem Patienten, der auch subtile Nebenwirkungen gut angeben kann, kann man eher eine Aufdosierung bis zur Nebenwirkungsgrenze besprechen als mit einem Menschen mit geistiger Behinderung, der vielleicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt ist, dies aber nicht äußern kann. Bei einer Monotherapie kann man die Dosis meist stärker erhöhen als bei einer Kombinationstherapie. Lacosamid wird in Kombination mit Natriumkanalinhibitoren oft nur in einer geringeren Dosis vertragen als in Monotherapie oder in Kombination mit Medikamenten mit anderen Wirkmechanismen. Lamotrigin und Valproinsäure lassen sich gut miteinander kombinieren, aber man kann in der Regel nur eines der beiden Medikamente aufdosieren. Wir wählen oft eine Valproinsäurekonzentration um 30 µg/ml und Lamotrigin 8 µg/ml. Die relevante Nebenwirkung, die eine individuelle Überdosierung anzeigt, ist in der Regel der Halte- und Intentionstremor, nicht aber eine kognitive Beeinträchtigung, da die Valproinsäurekonzentraion niedrig ist (unterhalb des »therapeutischen Bereichs«). Wenn dies nicht zum Erfolg führt, kann man nach klinischer Erfahrung die Relationen umkehren und Valproinsäure um 60–80 µg/ml und Lamotrigin bei 4 µg/ml einstellen.

Die Verträglichkeit der Medikation beeinflusst entscheidend die Lebensqualität.

Das Engwinkelglaukom ist eine seltene, aber sehr schwerwiegende idiosynkratrische Reaktion, z. B. auf Topiramat. Chronische Effekte, die mit der kumulativen Exposition zusammenhängen, werden aufgrund einer schleichenden Entwicklung unter Umständen nur verzögert oder erschwert festgestellt. Beispiele sind Gewichtsveränderungen, z. B. Gewichtsverlust unter Topiramat, Zonisamid oder Felbamat oder Rufinamid oder Gewichtszunahme unter Valproinsäure, Pregabalin, Vigabatrin. Enzyminduktoren, aber auch Valproinsäure stellen Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose dar. Zu den verzögerten Effekten zählen teratogene Effekte. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen können ebenfalls zu unerwünschten Wirkungen führen. Ein Beispiel ist das Auftreten von zerebellären Nebenwirkungen bei Zugabe von Lacosamid zu einem Natriumkanal-blockierenden Basis-Antiepileptikum. Hier ist ein wichtiges Therapieprinzip zu beachten: Gibt man beispielsweise aufgrund einer mangelnden Wirkung zu einem Antiepileptikum in Monotherapie ein weiteres hinzu und kommt es dann zu Nebenwirkungen, sollte in der Regel nicht das neue Medikament wieder abgesetzt, sondern die Dosis des zuerst gegebenen Antiepileptikums reduziert werden.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Verträglichkeit von Antiepileptika zu erfassen. Die am wenigsten effektive Möglichkeit ist, auf Spontanangaben der Patienten zu reagieren. Eine höhere Rate an Nebenwirkungen wird aufgedeckt, wenn explizit nach bestimmten Nebenwirkungen gefragt wird. Hierbei kann man sich auf typische Nebenwirkungen unter den eingesetzten Antiepileptika beziehen, z. B. indem bei Lamotrigin explizit nach zerebellären Nebenwirkungen gefragt wird oder bei Levetiracetam nach solchen im Bereich von Affekt und Verhalten oder bei Topiramat und Zonisamid nach möglichen Wortfindungsstörungen. Eine symptombezogene Untersuchung (Blickrichtungsnystagmus?Tremor?) ist dabei obligat. Eine sehr sensitive Methode, die Verträglichkeit einer antiepileptischen Medikation zu erfassen, ist der Einsatz eines strukturierten Fragebogens wie des Fragebogens zur Erfassung von Nebenwirkungen antiepileptischer Therapie (FENAT) (May et al. 2009). Dieser Fragebogen ist unter www.epilepsieforschung.de zum Download verfügbar.

Grundsätzlich sollte ein aktives Verträglichkeitsmonitoring erfolgen. Dies bezieht sich insbesondere auf das Auftreten kognitiver Störungen. Hilfreich ist hierbei die kurzgefasste neuropsychologische Untersuchung EpiTrack^® (Lutz und Helmstaedter 2005).

Zu weiteren Instrumenten für Screening und Verlaufskontrolle bezüglich psychischer Symptome verweisen wir auf Kapitel 10. Ein aktives Verträglichkeitsmonitoring ist zeitaufwendig. Mithilfe der genannten Instrumente kann die Zeit aber ökonomisch genutzt werden.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit ist erforderlich, z. B. mit Orthopäden und Radiologen im Hinblick auf die mögliche Entwicklung einer Osteopenie oder Osteoporose oder mit Frauenärzten im Hinblick auf hormonelle Auswirkungen von Antiepileptika, z. B. polyzystische Ovarien unter Valproinsäure.

Bei Männern sollte gezielt nach der Entwicklung einer erektilen Dysfunktion nach einer Änderung der antiepileptischen Medikation gefragt werden. Die entsprechenden Symptome werden oft nicht spontan genannt.