Читать книгу: «Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы», страница 5

Обезболивающие средства

Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей [Хроническая боль, 2020].

Ноцицептивная боль – возникает тогда, когда повреждающий ткань раздражитель действует на периферические болевые рецепторы. Причинами этой боли могут быть самые разные травматические, инфекционные, дисметаболические и другие повреждения (карциноматоз, метастазы, забрюшинные новообразования), вызывающие активацию периферических болевых рецепторов. Ноцицептивная боль – это чаще всего острая боль, со всеми присущими ей характеристиками [Хроническая боль, 2020].

Нейропатическая боль – это боль, вызванная поражением или заболеванием соматосенсорной системы. Поражение центральной или периферической соматосенсорной системы является источником центральной или периферической нейропатической боли соответственно [Хроническая боль, 2020].

Хроническая боль – изменения в системе регуляции болевой чувствительности и развитие индивидуального психологического ответа на болевые ощущения, формирующие у пациента свое собственное отношение к возникшей проблеме [Хроническая боль, 2020].

Основным, наиболее удобным, безопасным и в большинстве случаев эффективным методом лечения хронической боли является фармакотерапия [Когония Л. М., 2021].

Таблица 5

Органные и системные изменения при болевом синдроме [Хроническая боль, 2020]

Эффективность анальгетиков у одного и того же пациента варьируется. В связи с этим выбор препарата и подбор дозы путем «титрования» должен осуществляться строго индивидуально, с учетом интенсивности боли и переносимости лекарственного средства.

Анальгетик должен вводиться регулярно с целью предотвращения, а не устранения боли после её возникновения. Соответственно, необходимо учитывать период полувыведения и продолжительность действия анальгетика для регулярного приема. Применение анальгетика «по требованию» требует значительно больших доз лекарственных средств и имеет отрицательное психологическое действие [Когония Л. М., 2021].

Предпочтение должно отдаваться пероральному способу введения анальгетика как наиболее эффективному, простому, удобному и наименее болезненному для большинства пациентов. Альтернативой пероральным лекарственным формам являются суппозитории и трансдермальные терапевтические системы опиоидов. К инъекционному способу введения анальгетиков для постоянной терапии ХБС следует прибегать в исключительных случаях при невозможности использования неинвазивных лекарственных форм. При этом более предпочтительным является подкожный путь введения; внутривенные инъекции используются только в случае необходимости достижения быстрого эффекта; внутримышечный путь введения в силу болезненности не должен применяться для постоянного обезболивания [Когония Л. М., 2021].

Рисунок 1. «Лестница обезболивания» хронической онкологической боли у взрослых.

В некоторых случаях (при наличии интенсивного болевого синдрома и недостаточном контроле боли посредством традиционной опиоидной терапии) может рассматриваться эпидуральное или интратекальное введение опиоидов.

Слабые (неопиоидные) анальгетики (парацетамол, НПВП) не должны назначаться в виде единственной терапии пациенту, страдающему от боли умеренной или сильной интенсивности. При сильных болях терапию можно начинать с назначения парацетамола/НПВП в комбинации с опиоидом (например, пероральным морфином) [Когония Л. М., 2021].

Для поддерживающей терапии онкологической боли у взрослых (в т. ч. пожилых лиц) и подростков может использоваться любой опиоид (в виде монотерапии или в комбинации с парацетамолом и/или НПВП), позволяющим достичь устойчивого, эффективного и безопасного обезболивания.

Оценка эффективности обезболивающей терапии

[Когония Л. М., 2021]:

• Оценка времени начала аналгезии после разовой дозы препарата;

• Продолжительность действия разовой дозы препарата;

• Расчет разовых и суточных доз основного анальгетика в динамике на этапах терапии;

• Расчет суточных доз дополнительных анальгетиков;

• Оценка длительности терапии анальгетиком (сут).

Оценка переносимости обезболивающей терапии

[Когония Л. М., 2021]:

• Учет побочных эффектов (ПЭ) предшествующей терапии;

• Выявление основных ПЭ, связанных с приемом анальгетика: седации, головокружения, тошноты, рвоты, повышенного потоотделения, сухости во рту, головной боли, снижения аппетита, нарушений функций пищеварительного тракта (запоров, диареи), задержки мочи, общей слабости, психических расстройств;

• Степень выраженности ПЭ по четырехбалльной шкале:

0 – ПЭ отсутствуют (отличная переносимость);

1 – легкая (хорошая переносимость);

2 – умеренная (удовлетворительная переносимость);

3 – сильная степень выраженности (плохая переносимость).

Тесты для самоконтроля

1. АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ СВЯЗАНО С:

1) усилением антиноцицептивной активности

*2) уменьшением экссудации, отека

3) возбуждением опиатных рецепторов

*4) угнетением синтеза простагландинов

2. ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА СВЯЗАНО С:

1) уменьшением теплоотдачи

*2) увеличением теплоотдачи

3) увеличением возбудимости центра терморегуляции

*4) уменьшением возбудимости центра терморегуляции

3. К ПРОИЗВОДНЫМ ПИРАЗОЛОНА ОТНОСЯТ:

1) кеторолак

*2) анальгин

3) индометацин

*4) бутадион

4. ПРИ ВЫСОКОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ НЕОБХОДИМО:

*1) снизить возбудимость центра терморегуляции

2) активизировать процесс теплопродукции *3) ингибировать простагландины группы Е

4) активировать синтез арахидоновой кислоты

5. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ С ВЫРАЖЕННОЙ АНАЛЬГЕЗИЕЙ:

*1) ибупрофен

2) фентанил

*3) кеторолак

4) морфин

6. ПИРАЗОЛОНЫ И САЛИЦИЛАТЫ ПОНИЖАЮТ ГИПЕРТЕРМИЮ ЗА СЧЕТ:

*1) увеличения теплоотдачи

2) увеличения теплопродукции

*3) снижения возбудимости центра терморегуляции

4) прямого возбуждения центра терморегуляции

7. АНАЛЬГИН ПРИ ЗУБНОЙ БОЛИ:

*1) уменьшает эмоциональную окраску боли

*2) стимулирует образование эндорфинов

3) уменьшает боль в связи с ингибированием простагландина Е2

4) снижает боль из-за уменьшения воспаления

8. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВУЮ КИСЛОТУ ПРИМЕНЯЮТ:

*1) для снижения агрегации тромбоцитов

* 2) как болеутоляющее средство

* 3) как жаропонижающее средство

3) при повышенной

4) для лечения язвы желудка

9. ЖАРОПОНИЖАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДАЮТ ПРЕПАРАТЫ:

* 1) парацетамол

* 2) кислота ацетилсалициловая

3) промедол

4) атропин

10. УВЕЛИЧИВАЮТ ТЕПЛООТДАЧУ:

*1) производные пиразолона

2) производные фенантрена

3) производные изохинолина

*4) производные пропионовой кислоты

11. НАПРОКСЕН:

* 1) назначают 2 раза в сутки

*2) превосходит по болеутоляющему действию диклофенак-натрия

3) вызывает тяжелое кровотечение

4) нарушает зрение

12. ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ:

*1) угнетением чувствительности брадикининовых рецепторов

*2) уменьшением давления экссудата на нервные проводники

3) увеличением теплоотдачи

4) подавлением теплоотдачи

13. НЕОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ:

1) фентанил

2) налоксон

*3) парацетамол

*4) анальгин

14. МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА:

*1) уменьшение синтеза простагландинов группы Е

2) увеличение теплообразования

3) подавление теплоотдачи

*4) угнетение центра терморегуляции

15. ПРИ РАДИКУЛИТЕ ИСПОЛЬЗУЮТ:

1) фентанил

*2) индометацин

3) парацетамол

*4) диклофенак-натрия

Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неселективными ингибиторами обеих изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

ЦОГ отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипазы А2.

Классификация НПВП

В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом:

1. Кислоты

• Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат.

• Пиразолидины: фенилбутазон, метамизол натрия.

• Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак.

• Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак, ацеклофенак.

• Оксикамы: пироксикам, теноксикам, мелоксикам.

• Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, декскетопрофен, тиапрофеновая кислота.

2. Некислотные производные

• Алканоны: набуметон

• Производные сульфонамида: нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб.

Рекомендуется назначение парацетамола в качестве терапии пациентам с хронической болью (1В). Следует принимать парацетамол в суточной дозе 3 грамма, а у пациентов со старческой астенией или старше 80 лет – не более 2 грамм в сутки.

Рекомендуется назначение НПВС в минимально эффективных дозах короткими курсами (не более 14 дней) с учетом риска нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистого риска пациентам старше 60 лет с сильной ноцицептивной хронической болью в спине и/или суставах или в качестве компонента мультимодальной терапии при онкологической боли.

Рисунок 2. Алгоритм терапии хронического болевого синдрома слабой интенсивности.

Для лечения боли слабой интенсивности используются неопиоидные анальгетики. Данная группа препаратов представлена «чистыми» анальгетиками (парацетамол, метамизол) и НПВП (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб), ингибирующими ЦОГ и образование простагландинов в ЦНС и периферических тканях. Ненаркотические анальгетики парацетамол и метамизол, а также кеторолак оказывают практически исключительно центральное анальгетическое действие и не обладают клинически значимым противовоспалительным эффектом. В свою очередь, НПВП за счет периферического компонента действия уменьшают перифокальное воспаление, отек и сдавление тканей. НПВП являются ко-анальгетиками и препаратами выбора в терапии костно-мышечной боли, в т. ч. связанной с метастазами [Когония Л. М., 2021].

Недопустимо превышение максимальной суточной дозы препаратов, указанной в инструкции по применению, в частности: парацетамола – 4 г; ибупрофена – 1200 мг; лорноксикама – 16 мг; мелоксикама – 15 мг; диклофенака – 150 мг; целекоксиба – 400 мг.

Продолжительность непрерывного применения метамизола и кеторолака рекомендуется ограничивать 5 днями или использовать интермиттирующие курсы. Максимальная суточная доза метамизола при пероральном приеме – 4 г; инъекционно 2 г (в 2–3 приема).

Максимальная суточная доза кеторолака при приеме внутрь – 40 мг; при инъекционном введении – 90 мг в несколько приемов. Традиционную максимальную суточную дозу парацетамола (4 г) у пожилых и ослабленных пациентов рекомендуется снижать до 3 г в целях снижения риска гепатотоксического действия препарата [Когония Л. М., 2021].

При необходимости анальгетики первой ступени дополняются средствами адъювантной и симптоматической терапии.

Нежелательные явления неопиоидных анальгетиков

[Когония Л. М., 2021]

Суточная доза парацетамола у пациентов с хроническими и декомпенсированными заболеваниями печени, хроническим алкоголизмом, кахексией и дегидратацией не должна превышать 3 г. Пациентам с множественным метастатическим поражением печени и явлениями печеночной недостаточности следует избегать назначения парацетамола.

Метамизол противопоказан пациентам с лейкопенией в виду риска миелотоксического действия. Максимальная суточная доза кеторолака у пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек не должна превышать 60 мг. Курсовой прием метамизола и кеторолака следует ограничивать 5 днями.

Все НПВП противопоказаны пациентам с эрозивно-язвенными заболеваниями ЖКТ в стадии обострения, выраженной печеночной или почечной недостаточностью, «аспириновой триадой», заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA, ИБС, неконтролируемая АГ, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания) вследствие риска тромбообразования, инфаркта миокарда и тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут быть предпочтительнее традиционным НПВП у пациентов высокого риска по развитию осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, т. е. при наличии в анамнезе язвы, кровотечения или перфорации ЖКТ, а также при приеме любых антиагрегантов и/или антикоагулянтов. Дополнительным методом профилактики НПВП-гастропатий, целесообразным в т. ч. при назначении коксибов пациентам высокого риска, является прием ингибиторов протонной помпы.

Тесты для самоконтроля

Выберите два правильных ответа.

1. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ НПВС (НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ) ОБУСЛОВЛЕНО:

*1) ингибированием ЦОГ

*2) снижением синтеза простагландинов

3) уменьшением проницаемости капилляров

4) усилением альтерации

2. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДАЮТ:

1) препараты опия

*2) салицилаты

3) синтетические заменители морфина

*4) оксикамы

3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС СВЯЗАН С:

*1) ингибированиен ЦОГ-1 или ЦОГ-2

2) активацией медиаторов воспаления

3) увеличением содержания арахидоновой кислоты

*4) нарушением синтеза простагландинов

4. САЛИЦИЛАТЫ ОБЛАДАЮТ:

*1) ульцерогенным действием

2) седативным действием

*3) жаропонижающим

4) противокашлевым

5. НАРУШАЮТ ОБРАЗОВАНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ:

1) омнопон

*2) кислота ацетилсалициловая

3) промедол

*4) анальгин

6. ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АСПИРИНА НАБЛЮДАЕТСЯ:

*1) нарушение свертывания крови

*2) ульцерогенное действие

3) брадикардия

4) остановка дыхания

7. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ И АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫРАЖЕНО У:

*1) индометацина

*2) ибупрофена

3) кодеина

4) этилморфина

8. ИНДОМЕТАЦИН ОБЛАДАЕТ ДЕЙСТВИЕМ:

1) гипотензивным

*2) противовоспалительным

3) противомикробным

*4) обезболивающим

9. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА ОКАЗЫВАЮТ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЗА СЧЕТ:

1) усиления синтеза простагландинов

2) блокады фосфолипазы А2

*3) угнетения синтеза простагландинов

*4) блокады циклооксигеназы

10. УЛЬЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ОБУСЛОВЛЕНО:

1) уменьшением выработки соляной кислоты

*2) уменьшением синтеза муцина

3) стимуляцией холинорецепторов желудка

*4) нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов

11. ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЦЕЛЕКОКСИБА:

*1) преимущественно ингибирует ЦОГ-2

*2) хорошо всасывается

3) влияет на агрегацию тромбоцитов

4) вводится только внутривенно

12. ОТМЕТЬТЕ НПВС:

*1) диклофенак-натрий

2) преднизолон

*3) индометацин

4) кодеин

13. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОКАЗЫВАЮТ:

*1) ингибиторы ЦОГ-1

2) наркотические анальгетики

3) препараты опия

*4) ингибиторы ЦОГ-2

14. ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ НЕОБХОДИМО:

*1) снять воспаление суставов

*2) уменьшить болевую реакцию

3) назначить наркотические препараты

4) активировать энергетические процессы в очаге воспаления

15. К ОКСИКАМАМ ОТНОСЯТСЯ:

*1) пироксикам

2) индометацин

3) ибупрофен

*4) мелоксикам

16. ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ИБУПРОФЕНА НАБЛЮДАЕТСЯ:

1) диуретическое действие

2) спазмолитическое действие

*3) противоревматическое действие

*4) противовоспалительное действие

17. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДАЮТ:

*1) целекоксиб

2) дротаверин

3) омнопон

*4) индометацин

18. ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЯ ПРИМЕНЯЮТ:

*1) при миалгии

*2) при полиартритах

3) только в онкологии

4) при травме позвоночника

19. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА:

*1) обладают противовоспалительным действием

2) не понижают температуру

*3) оказывают анальгезирующий эффект

4) вызывают стоматит

20. УЛЬЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ ОБУСЛОВЛЕНО:

1) стимуляцией гистаминовых рецепторов желудка

2) стимуляцией вагусных влияний

*3) ингибированием ЦОГ-1

*4) уменьшением образования слизи в желудке

Опиоиды

Опиоиды – вещества, способные связываться с опиоидными рецепторами организма, расположенными преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиоиды, обладающие структурным сходством с морфином, называют также опиатами, их молекулы имеют фенантреновую морфиновую основу.

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных обезболивающих препаратов опиоидных анальгетиков.

Способность вызывать эйфорию обусловливает рекреационное использование опиоидов, которое может привести к зависимости и абстинентному синдрому.

При болях умеренной интенсивности или непереносимости ненаркотических анальгетиков и НПВП применяются слабые опиоиды или малые дозы сильных опиоидов.

Из слабых опиоидов в России доступен трамадол, в т. ч. в форме фиксированной комбинации с парацетамолом. Трамадол является пролекарством. Вариабельность ответа на стартовую дозу трамадола может быть обусловлена различиями в скорости метаболизма, состоянием печени и одновременным приемов лекарственных препаратов, модифицирующих активность цитохромов. Изомеры активных метаболитов трамадола обладают различным механизмом действия – опиоидным и неопиоидным, связанным с ингибированием обратного захвата норадреналина и серотонина. Последнее обусловливает наличие дополнительных лекарственных взаимодействий трамадола с серотонинергическими средствами (антидепрессантами, антиэметиками), а также нежелательных явлений (стимуляции ЦНС, серотонинового синдрома) [Когония Л. М., 2021].

Максимальная суточная доза трамадола составляет 400 мг («потолок аналгезии»). Превышение этой дозы приводит к незначительному увеличению обезболивающего эффекта, но повышает риск развития нежелательных явлений. У пожилых и ослабленных пациентов не рекомендуется превышать суточную дозу трамадола свыше 300 мг.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи (2012), в качестве альтернативы «слабым» опиоидам для терапии умеренной боли можно использовать «сильные» опиоиды в низких дозах. Применительно к зарегистрированным в РФ препаратам на второй ступени терапии могут использоваться: морфин перорально в дозе до 30 мг/сут, оксикодон (в составе таблеток пролонгированного действия оксикодон/налоксон) до 20 мг/сут, фентанил в форме ТТС в дозировке 12,5 мкг/ч (на 72 ч), тапентадол перорально – до 200 мг/сут. Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защечных таблеток, эффект которого развивается в течение 5–10 мин и продолжается 3–4 ч, может применяться для терапии умеренной боли в качестве альтернативного препарата в суточной дозе до 120 мг. Однако его наиболее целесообразно использовать для терапии прорывов боли [Когония Л. М., 2021].

Применение тримеперидина для длительной терапии хронической боли недопустимо, поскольку его метаболит нормеперидин нейротоксичен и обладает способностью к кумуляции (при недостаточной элиминации он способен вызывать тяжелые психозы и судороги).

Для усиления эффекта основных анальгетиков второй ступени по показаниям (для терапии нейропатической боли) назначаются адъювантные и симптоматические средства [Когония Л. М., 2021].

Для терапии онкологической боли умеренной интенсивности показано назначение слабых опиоидов или сильных опиоидов в малых дозах, в т. ч. в комбинации с ненаркотическими анальгетиками/НПВП.

Таблица 6

Перечень опиоидных анальгетиков в неинвазивных лекарственных формах [Когония Л. М., 2021]

¹ Согласно действующей инструмкцкии препарат применяется только для терапии острой боли сильной и средней интенсивности (послеоперационная, травматическая, ожоговая, при проведении диагностических процедур).

² В настоящее время лекарственная форма недоступна для применения.

³ Не рекомендуется для курсового применения в виду риска кумуляции нейротоксического метаболита нормеперидина.

Рисунок 3. Алгоритм терапии хронического болевого синдрома умеренной интенсивности.

Таблица 7

Перечень зарегистрированных в РФ опиоидных анальгетиков в инъекционных лекарственных формах [Когония Л. М., 2021]

Боль сильной интенсивности требует применения сильных опиоидных анальгетиков.

Морфин – наиболее широко применяемый препарат для терапии ХБС онкологического генеза. Могут использоваться пероральные формы морфина с немедленным (таблетки, раствор для приема внутрь) или модифицированным (таблетки и капсулы) высвобождением. Продолжительность действия морфина в пероральных формах с немедленным высвобождением составляет 4–6 ч (аналогично инъекциям), в пролонгированных формах – 10–12 ч. Препараты морфина короткого действия наиболее удобны для титрования дозы и терапии прорывов боли. Пролонгированные формы, назначаемые дважды в сутки, наиболее удобны для контроля постоянной боли. Максимальной дозы морфина у опиоидтолерантных пациентов не существует. Каждому пациенту доза препарата титруется до наименьшей эффективной и удовлетворительно переносимой [Когония Л. М., 2021].

Фиксированная комбинация оксикодон/налоксон в форме таблеток продленного действия назначается дважды в сутки. Обезболивающее действие развивается за счет оксикодона, имеющего высокую биодоступность при пероральном приеме (около 85 %). Налоксон, обладающий низкой биодоступностью при приеме внутрь (менее 3 %), действует как антагонист опиатных рецепторов ЖКТ и уменьшает выраженность обстипационного эффекта оксикодона. Максимальная суточная доза таблеток оксикодон/налоксон составляет 160/80 мг.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в форме защечных таблеток, обеспечивающих быстрый, но непродолжительный эффект, требует частого приема. При регулярном приеме в высоких дозах значительно повышается его наркогенный потенциал. Это ограничивает применение пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина в качестве препарата для постоянной терапии сильного ХБС. Максимальная суточная доза препарата составляет 250 мг [Когония Л. М., 2021].

Фентанил в форме ТТС (пластыря) наиболее подходит пациентам со стабильной потребностью в опиоидах (т. е. опиоид-толерантным). Является терапией выбора у пациентов с нарушением глотания; обструкцией ЖКТ; плохой переносимостью морфина; низким комплаенсом к пероральной терапии морфином или другим опиоидам. Кроме того, в виду метаболизма фентанила до неактивных продуктов, препарат подходит для терапии сильного ХБС у пациента с нарушением функции почек, в т. ч. с хронической болезнью почек 4 и 5 стадий (СКФ<30 мл/мин). Относительный риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошноты, рвоты, запора), задержки мочи и сонливости при применении ТТС фентанила на 3060 % ниже, чем при использовании пероральных форм морфина [Когония Л. М., 2021].

Обезболивающий эффект трансдермальных опиоидов развивается постепенно, поэтому при первом применении ТТС в течение первых суток необходимо сохранять прежнюю обезболивающую терапию. Начальную оценку максимального обезболивающего эффекта ТТС опиоида следует проводить не ранее чем через 24 ч после аппликации, а окончательную – после достижения стационарной концентрации опиоида в крови (2 последовательные аппликации пластыря).

Требуется соблюдать осторожность при применении ТТС у пациентов с кахексией и лихорадкой. Нельзя подвергать пластырь действию внешних источников тепла (грелки, одеяла с подогревом, сауна и пр.), т. к. скорость высвобождения фентанила из системы может увеличиться, и возникнет угроза передозировки.

Продолжительность действия ТТС фентанила составляет 3 суток. Поскольку фентанил является чистым агонистом μ-опиатных рецепторов, он не имеет максимальной суточной дозы у опиоид-толерантных пациентов [Когония Л. М., 2021].

Тапентадол имеет двойной механизм действия – опиоидный и неопиоидный (норадренергический). В определенной степени фармакологически напоминает трамадол, однако, в отличие от последнего, имеет более высокий анальгетический потенциал (слабее перорального морфина примерно в 2,5 раза), является активным лекарством (эффект не зависит от полиморфизма цитохромов печени), не влияет на обратный захват серотонина (меньший риск лекарственных взаимодействий), метаболизируется, преимущественно до неактивных метаболитов путем глюкуронизации (низкий риск кумуляции при умеренных нарушениях функции почек). Дополнительный норадренергический механизм действия тапентадола позволяет в определенной мере воздействовать на нейропатический компонент боли.

Нейропатическая боль обычно резистентна к терапии опиоидами даже высокой потенции. В случае наличия у пациента нейропатического компонента ХБС более целесообразно не эскалировать дозу основного анальгетика, а дополнять схему терапии адъювантными препаратами [Когония Л. М., 2021].

Препаратом первого выбора для терапии онкологической боли сильной интенсивности является оральный морфин, во всех случаях, когда возможен пероральный прием препарата. В качестве альтернативы можно использовать препараты других сильных опиоидов, предпочтительно в неинвазивных формах.

При невозможности применения опиоидов в пероральных или трансдермальной формах подкожное введение опиоида (морфина) является альтернативой первого выбора. Внутривенное введение опиоида следует использовать при наличии противопоказаний к подкожному введению (отеки, нарушения микроциркуляции, расстройства гемостаза, необходимость введения большой дозы или объема раствора препарата). Анальгетическая активность перорального и внутривенного морфина соотносится как 1:2–1:3 [Когония Л. М., 2021].

Болеутоляющий эффект опиоидных анальгетиков реализуется через воздействие на опиатные рецепторы. Они расположены в ЦНС и являются также точками приложения эндорфинов – собственных опиоидных пептидов, выработка которых в случае продолжительных интенсивных болей недостаточна. Резкая отмена или пропуск очередной дозы длительно применяющегося опиоида (особенно, в высокой дозе) или применение антагониста (парциального агониста) опиоидных рецепторов, може спровоцировать синдром отмены с возникновением прорыва боли [Когония Л. М., 2021].

Рисунок 4. Алгоритм терапии хронического болевого синдрома сильной интенсивности.

Наиболее безопасным методом подбора суточной дозы сильного опиоида является назначение пероральных форм морфина короткого действия по 5 мг каждые 4 часа, при необходимости дополняя их приемом 5 мг того же препарата между основными дозами (вплоть до ежечасного). В настоящее время для титрования дозы опиоида можно использовать таблетки морфина, покрытые пленочной оболочкой, в дозировке 5 мг, либо раствор морфина для приема внутрь 2 мг/1 мл в амп. по 5 мл (0,5 мл препарата). С целью титрования дозы опиоида допустимо использовать малые дозировки перорального морфина в формах с модифицированным высвобождением вещества (10 мг дважды в сутки), также дополняя их морфином быстрого действия по потребности для купирования прорывов боли [Когония Л. М., 2021].

Инъекционный морфин также можно использовать для определения суточной дозы опиоида. В этом случае раствор морфина 1 мг/мл вводится подкожно каждые 4 ч в дозе 5 мг (0,5 мл раствора) и, при необходимости, дополнительно 5 мг того же препарата используется для купирования прорывов боли между основными инъекциями (вплоть до ежечасного введения). У пациентов с очень сильной болью рекомендуется внутривенное титрование дозы морфина (например, по 1,5 мг каждые 10 мин) для быстрого достижения обезболивания [Когония Л. М., 2021].

После титрования и определения суточной дозы морфина (включающей то количество препарата, которое потребовалось для купирования прорывов боли), целесообразно перейти на опиоид с модифицированным высвобождением вещества (пролонгированного действия) для контроля постоянной боли в течение суток (IVC).

В дальнейшем подобранную дозу можно корректировать, увеличивая ее не более чем на 30 % за сутки при недостаточной эффективности, или же уменьшать дозу опиоида в случае плохой переносимости при условии сохранения адекватного обезболивания.

Перевод пациента с парентерального или перорального морфина на другой опиоид, в том числе, в рамках ротации опиоидов в связи с недостаточной эффективностью и/или плохой переносимостью, осуществляется на основании таблиц эквипотенциальных (эквианальгетических) доз, приводимых в инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата [Когония Л. М., 2021].

Принципы терапии прорывной боли

Прорывная боль – это транзиторное усиление боли, возникающее на фоне относительно стабильной и адекватно контролируемой опиоидом основной боли. Скорость развития эпизода прорывной боли колеблется от 30 секунд до 10 минут. Средняя продолжительность эпизода – около 30 минут. Для терапии прорывной боли используются опиоиды с быстрым наступлением и короткой продолжительностью эффекта, например, пероральный морфин в таблетках или растворах. Подкожное введение морфина отличается более быстрым наступлением эффекта, однако менее предпочтительно ввиду инвазивности [Когония Л. М., 2021].

Доза морфина для купирования прорывной раковой боли обычно эквивалентна 10–15 % суточной дозы опиоида.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин может использоваться для терапии прорывов боли в дозе от 10 до 20–40 мг в таблетках защечно или под язык [Когония Л. М., 2021].

За рубежом для купирования прорывной боли также применяются трансмукозальные формы фентанила с немедленным высвобождением вещества (интраназальный спрей, сублингвальные таблетки, «леденцы»). Они отличаются наибольшей скоростью развития эффекта среди всех неинвазивных форм опиоидов. В РФ зарегистрирован спрей назальный дозированный фентанила в 3 дозировках: 50 мкг, 100 мкг и 200 мкг/доза.

Если в течение суток пациенту требуется более 4 доз опиоида для купирования прорывов боли, необходимо скорректировать суточную дозу основного опиоида продленного действия, а также рассмотреть вопрос о целесообразности назначения адъювантных средств [Когония Л. М., 2021].

Нежелательные явления опиоидных анальгетиков

К наиболее частым нежелательным явлениям опиоидных анальгетиков относятся тошнота и рвота, запоры, седация. Тошноту и рвоту можно купировать метоклопрамидом или препаратами нейролептиков. Терапия запоров предполагает применение слабительных осмотического (лактулоза, макрогол) или стимулирующего (бисакодил, препараты сенны, натрия пикосульфат) типов действия. Седативный эффект опиоидов корригируется уменьшением дозировки препарата, если это возможно, или заменой опиоида. Наиболее опасной нежелательной реакцией является угнетение дыхания, возникающее при передозировке опиоида и устраняемое внутривенным введением налоксона. Необходимо учитывать короткую продолжительность действия налоксона и необходимость повторного введения препарата через 40–60 мин при возобновлении симптомов респираторной депрессии [Когония Л. М., 2021].