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GENOMA HUMANO

Desentrañando los mecanismos del ADN

Jesús Purroy

© del texto: Jesús Purroy.

© de las ilustraciones: Francisco Javier Guarga Aragón.

© de las fotografías: Helioshammer / Depositphotos: cubierta;

Getty Images: pp. 83, 107; Age Fotostock: pp. 29, 63; Archivo RBA: p. 111 (sup.);

W. F. Anderson, Scient. Amer., 273(3): p. 111 (inf. izq.);

IDF Advocate 73, 2013: p. 111 (inf. dcha.).

Diseño de la cubierta: Luz de la Mora.

© RBA Coleccionables, S.A.

© de esta edición: RBA Libros, S.A., 2019.

Avda. Diagonal, 189 - 08018 Barcelona.

rbalibros.com

Primera edición: enero de 2019.

REF.: ODBO118

ISBN: 978-84-9187-606-9

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Introducción

Si el fenómeno de la vida tuviera un manual de instrucciones sería el ADN. Este se encuentra presente, sin excepciones, en todos los seres vivos y guarda en su interior toda la información necesaria para el funcionamiento y el desarrollo de cada organismo en particular. Tras descubrir su existencia y comprender los mecanismos que hacen que nuestra genética determine cómo somos y se traslade de una generación a otra, los seres humanos nos hallamos ahora en disposición de alterarlo en nuestro beneficio.

La información que custodia el ADN se encuentra ubicada en minúsculas unidades básicas conocidas como genes, y cada uno de ellos contiene la clave para producir una determinada molécula, la cual cumplirá con una función definida en el ser vivo. Durante décadas la genética se ha centrado en conseguir descifrar y mapear toda esa información almacenada en el interior de cada célula de nuestro cuerpo. La aplicación práctica resulta evidente. Puesto que innumerables enfermedades tienen una base genética, averiguar la función concreta de cada gen podría tener una importancia capital a la hora de pronosticar el desarrollo de determinadas dolencias y prevenirlas. Pero todavía existen retos mucho mayores. ¿Y si pudiéramos reescribir nuestros genes? Estar en disposición de corregir o eliminar aquellas partes de nuestro ADN que no funcionan correctamente o que sospechamos serán potencialmente la causa de una enfermedad puede representar una auténtica revolución para la medicina moderna, pues además de ofrecer la posibilidad de sanar multitud de patologías, abriría la puerta a erradicarlas de nuestra herencia genética, impidiendo así que pasasen a la generación siguiente.

Actualmente parte de estos desafíos ya son una realidad gracias, por ejemplo, a estrategias tan innovadoras como la terapia génica, cuyo objetivo primordial es silenciar o activar determinados genes, relacionados con enfermedades, mediante la inserción de elementos funcionales ausentes en el material genético de un individuo. El gen sano o corregido se introduce en el tejido u órgano sobre el que se desea actuar a través de vectores virales, que lo traslada al interior del núcleo de las células, erradicando los efectos perniciosos de la expresión genética o reactivando o eludiendo funciones de la célula que ayuden o perjudiquen a la curación del paciente.

Otro ejemplo de los avances científicos en este campo va incluso más allá, ya que permiten modificar directamente el propio genoma. La última y más revolucionaria, la técnica de edición genética CRISPR, una suerte de bisturí a nivel molecular capaz de diseccionar el material genético, posibilita eliminar el gen no deseado y sustituirlo por otro en buen estado. La irrupción de CRISPR ha supuesto un avance sin precedentes para la ciencia médica, pues permite alterar, eliminar o reorganizar de manera muy precisa el ADN de cualquier organismo, incluido el de nuestra especie. Las primeras pruebas efectuadas con animales han dado buena cuenta de la capacidad de esta técnica para corregir defectos genéticos producto de mutaciones causantes, entre muchas otras, de enfermedades graves como la fibrosis quística o la hepatitis B.

Para alcanzar este grado de desarrollo, evidentemente, ha sido necesario un arduo trabajo de investigación en el que, año tras año, la ciencia ha ido ampliando sus conocimientos sobre los complejos procesos que regulan la genética. Hoy día sabemos, por ejemplo, que los genes del núcleo celular se hallan confinados en el interior de unas estructuras conocidas como cromosomas y que cada célula diploide —todas menos las sexuales— de nuestro organismo dispone de 23 pares de ellos, lo que implica que cada gen tiene un duplicado. Se estima que las personas tenemos entre 20.000 y 25.000 genes y que todo el conjunto de genes que albergan nuestros cromosomas tal como está dispuestos en nuestras células conforman el genoma humano.

Precisamente, entre 1990 y el año 2003, se desarrolló el Proyecto Genoma Humano que se propuso la hercúlea tarea de secuenciar un genoma humano completo. Las innovaciones técnicas aplicadas al proyecto permitieron que, pese a las dudas que despertó su ambicioso objetivo inicialmente, se completara de manera exitosa. Lo que en su día supuso una inversión de miles de millones de dólares y años de investigación coordinada en laboratorios repartidos por todo el planeta, hoy ya es posible llevarlo a cabo en apenas una jornada y de manera mucho menos costosa.

Es pues evidente el enorme avance que se ha producido en investigación genética en los últimos años, aunque nada de ello hubiera sido posible sin las esenciales aportaciones de los pioneros de esta disciplina, y especialmente de su principal impulsor, el monje y botánico austríaco Gregor Mendel. Aunque su trabajo cayó en el olvido durante décadas, su redescubrimiento a principios del siglo xx supuso el inicio de la genética como disciplina de trabajo en un marco de ciencia formal, caracterizada por la definición de problemas, el planteamiento de hipótesis y su comprobación mediante experimentos. Durante la primera mitad del siglo XX se definieron los conceptos básicos de la genética y se obtuvo un conocimiento incipiente de sus elementos fundamentales. Para ello se tuvieron que dar avances teóricos y tecnológicos en química, microbiología, e incluso en física: la estructura del ADN se obtuvo gracias a la difracción de rayos X, que es un procedimiento experimental que requiere un profundo conocimiento de la física de los átomos. En su libro ¿Qué es la vida?, publicado en 1944, el físico austríaco Erwin Schrödinger ya especulaba sobre la forma que podría tener una molécula que conservase la información genética, y apuntaba a una forma cristalina, como al final acabó demostrándose.

La primera etapa de adquisición de conocimiento de la genética culminó con la descripción del mecanismo de replicación del ADN por parte del biólogo británico Francis H. C. Crick y su colega estadounidense James D. Watson, en 1953. A ellos cabe atribuirles el hallazgo de la estructura de doble hélice, el modelo del ADN que conocemos y manejamos en la actualidad. Este proceso permite la duplicación del material genético, lo que al fin y a la postre hace posible que la información genética se transmita de una célula madre a otras células hijas y es la base de la herencia del material genético. El desarrollo de técnicas de biología molecular en la década de 1970 dio lugar a la ingeniería genética, es decir, la modificación de genes de organismos vivos para conseguir productos de interés, como los cultivos transgénicos.

El diagnóstico genético fue la primera aplicación de la genética a la salud humana. La posibilidad de detectar malformaciones y enfermedades antes del nacimiento supuso un avance innegable para la medicina. Hoy día, las pruebas genéticas prenatales son ya herramientas de inestimable utilidad para localizar dolencias muy específicas. Una de estas pruebas más significativas es el cariotipo, que revela gráficamente el conjunto de los cromosomas del feto y resulta esencial a la hora de diagnosticar enfermedades vinculadas con la herencia genética que tengan una incidencia elevada. Con el paso de los años, el abanico de opciones se ha visto ampliado, y ahora un diagnóstico genético permite seleccionar a los embriones que están libres de una enfermedad. Incluso, abre la puerta a la selección de un embrión concreto que pueda estar en disposición, una vez nacido, de servir de donante de tejido a sus hermanos para tratar determinadas patologías.

Estos primeros éxitos de la genética en el campo del diagnóstico prenatal permitieron pensar en el siguiente paso: la prevención y el tratamiento de enfermedades después del nacimiento. El buque insignia de la investigación sobre la genética humana es la ya citada terapia génica: la modificación de genes para corregir un defecto que puede causar una enfermedad. También es posible la terapia génica mediante una estrategia inversa: modificar genes para estimular algún sistema de defensa propio del organismo, para que pueda prevenir o curar una enfermedad. Un ejemplo en este sentido es la inmunoterapia del cáncer. La estrategia que siguen los investigadores en este campo es la de es estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que detecte y destruya a las células causantes de tumores. En enero de 2017 investigadores de la Universidad de Michigan (EE. UU.) publicaron resultados prometedores en ratones con un cáncer muy agresivo del cerebro, el glioblastoma multiforme, usando una combinación de terapia génica y estimulación del sistema inmunitario. Las pruebas con humanos ya han empezado a realizarse.

Cada vez se conocen más y mejor los mecanismos biológicos que subyacen en las enfermedades humanas, desde las más leves a las más incapacitantes o incluso fatales. Muchas de ellas tienen un componente genético claramente identificado: según la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man, actualmente ya se han descrito 3.315 genes que tienen un impacto conocido sobre 4.898 enfermedades, más otros 499 genes que están relacionados con la susceptibilidad a 700 enfermedades complejas o infecciones. Desde que en los años sesenta uno de los fundadores de la genética médica, el cardiólogo estadounidense Victor A. McKusick, iniciase este catálogo de genes relacionados con características humanas, incluidas las enfermedades, la tecnología ha avanzado tanto que ahora muchas de ellas pueden ser objetivo para desarrollar terapias de modificación genética que corrijan la mutación causante de la enfermedad.

Junto a las terapias génicas, la ciencia ha desarrollado otras estrategias y métodos de base genética cuyos objetivos también persiguen erradicar enfermedades que hasta el momento no disponían de tratamientos efectivos. La terapia celular, por ejemplo, ha mostrado notables éxitos y se ha revelado como una aliada especialmente útil para la terapia génica. En este caso, el método utilizado pasa por la introducción en el cuerpo de nuevas células sanas —en muchos casos, modificadas genéticamente— en un tejido u órgano para corregir un defecto o curar una dolencia.

Pero existen otros caminos para combatir la enfermedad a través de los genes. La terapia epigénetica, en este sentido, se diferencia de las anteriores porque no persigue alterar la secuencia de las bases del genoma. En su lugar, lo que se pretende es analizar los principales factores que pueden provocar el silenciamiento o la activación de un determinado gen, y cómo ello puede relacionarse de manera directa con la aparición de la enfermedad.

Diagnosticar, prevenir y curar. Actuar antes de que se inicie el mal, incluso, si es necesario en momentos previos al nacimiento. La capacidad que estamos adquiriendo para interpretar, modificar y manipular de forma deliberada el genoma puede conducirnos en el futuro a erradicar multitud de enfermedades hasta ahora incurables, consiguiendo alargar, así, nuestras expectativas de vida, e incluso diseñar nuestra propia evolución.

Los genes y el futuro del ser humano

Hace menos de dos siglos que el monje agustino y gran naturalista Gregor Mendel, tras largos años cruzando y mezclando distintas plantas de guisante, descubrió las leyes de lo que hoy conocemos como herencia genética. Nada podía hacerle pensar, en aquel tiempo de ciencia incipiente, que apenas ciento cincuenta años después, la investigadora estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier, desarrollarían una técnica capaz de editar, ya no el ADN de los guisantes, sino el propio genoma humano donde está contenida toda nuestra información genética. La llamada técnica CRISPR es una especie de tijera molecular que hace posible la eliminación de un material genético indeseado y la introducción de otro más favorable.

Gracias a esta técnica, hoy, por primera vez, los científicos pueden alterar, borrar y reorganizar de forma rápida y precisa el ADN, el principal constituyente del material genético de casi cualquier organismo vivo, incluido el de nuestra especie. Durante los últimos años, esta tecnología de edición genética ha transformado la biología.

La sencillez de la técnica le atribuye un enorme potencial, y ya ha provocado su rápida difusión y uso en diferentes países y continentes. Las aplicaciones son numerosas, desde los modelos transgénicos en la investigación básica, la agricultura y la ganadería, hasta el desarrollo de nuevos fármacos y la posible cura de enfermedades genéticas. Es precisamente en este ámbito donde, empleando modelos animales, investigadores de todo el mundo la han utilizado en sus laboratorios para aprender a corregir importantes defectos genéticos, entre ellos, las mutaciones causantes de enfermedades, como la distrofia muscular o la fibrosis quística, así como para eliminar el virus de la hepatitis B, una infección vírica hepática que afecta a más de 250 millones de personas en el mundo.

Pero las inmensas posibilidades de esta revolucionaria técnica en el ámbito de la salud no acaban aquí; recientemente, varios equipos la han usado también para intentar suprimir el VIH (virus de inmunodeficiencia humana) del ADN de células humanas. Por el momento, los resultados en todas estas patologías solo han tenido un éxito parcial, pero muchos científicos siguen convencidos de que la tecnología podría contribuir a curarlas. E incluso erradicarlas, como podría llegan a suceder con la malaria, gracias a mosquitos modificados con esta técnica para que sean incapaces de transmitirla. Al aparearse con sus congéneres, diseminarían un gen de resistencia a la infección de una generación a otra, hasta que muchos menos mosquitos, e idealmente ninguno, pudieran difundir esta letal enfermedad.

Las posibilidades son tan asombrosas que en todo el mundo hay equipos de investigación explorando el enorme potencial de esta revolucionaria técnica que puede llegar a alcanzar a todos los ámbitos de la vida y nos otorga un poder sin precedentes sobre nuestra propia naturaleza.

Sin duda, en menos de un siglo hemos dado pasos de gigante. El avance del conocimiento y del progreso científico ha sido colosal, en especial a partir del siglo xx cuando, en paralelo a la consolidación de la física cuántica y de la teoría de la relatividad, que convulsionaron la idea que teníamos del universo, del espacio y del tiempo, fuimos adentrándonos en los secretos de los genes, las unidades primordiales que almacenan la información que nos define como individuos. Aunque fue el botánico Wilhelm Johanssen quien les dio nombre en 1909, la idea de su existencia se remonta al Neolítico, cuando nuestros antepasados seleccionaban los mejores frutos y los usaban en las próximas cosechas. Incluso eran capaces de domesticar especies vegetales a conveniencia.

Hoy, cientos de siglos después, la evolución en el conocimiento de los genes nos ha llevado a encarar nuevos retos de la ciencia que van mucho más allá de la mera supervivencia. Dominar los entresijos de la transmisión de los caracteres hereditarios nos ha embarcado en una gran aventura que nos hace avanzar con paso firme hacia uno de los grandes anhelos de la humanidad: erradicar de nuestra propia naturaleza aquello que nos hace débiles frente a la enfermedad para conseguir vivir más años y en mejores condiciones. La genética se erige como el pilar básico de ese cometido.

LOS GENES Y LA TRANSMISIÓN DE LA HERENCIA GENÉTICA

En la actualidad sabemos que todos los seres vivos tienen genes, y que estos son los principales causantes de la variedad de la vida en nuestro planeta. De forma simple, se puede decir que un gen es un fragmento de ADN, una molécula hecha de ácido desoxirribonucleico, que contiene la información necesaria para el funcionamiento de cada una de nuestras células durante toda nuestra vida y constituye el vehículo de la herencia de padres a hijos. Con muy pocas excepciones, los genes poseen las instrucciones para hacer proteínas, las biomoléculas esenciales en la estructura y funcionamiento de las células. Los genes se hallan uno al lado de otro, formando hebras que se empaquetan dentro de cada una de nuestras células en unas estructuras denominadas cromosomas.

El tamaño y número de cromosomas varía según la especie. En el caso de los seres humanos son 23 pares de cromosomas, es decir, 46. Contamos con dos copias de genes, uno en cada par, situados en el mismo lugar de esa estructura. Esos «genes duplicados» se llaman alelos; uno lo hemos heredado del ADN materno y el otro del paterno y se expresará uno u otro dependiendo de si el carácter es dominante o recesivo. Solo los cromosomas sexuales, que forman el par número 23, siguen una regla distinta. En las mujeres, los dos son iguales y los denominamos XX, de modo que tienen dos versiones de cada gen localizado en esos cromosomas, igual que ocurre con los otros pares. En los hombres, sin embargo, ese par consta de dos cromosomas distintos, X e Y, muy diferentes en forma y tamaño, y también en contenido. Aunque tienen unos pocos genes en común, la mayor parte son exclusivos de uno o de otro.

Todo ese material genético, hecho de largas cadenas de ADN y proteínas (si lo extendiéramos, obtendríamos una tira de dos metros de longitud), se halla, a modo de réplica, en cada uno de los núcleos de nuestras células, de las que tenemos, más o menos, unos 30 billones. En cada tipo de célula, el ADN actúa como un manual de instrucciones. Todas tienen el mismo, pero cada célula tiene un capítulo u otro «resaltado en negrita» para que siga unas órdenes concretas, según qué parte del cuerpo constituya.

Esa molécula esencial conocida como ADN está formada por una doble cadena de unas unidades básicas llamadas nucleótidos, que resultan de la unión de tres compuestos: un tipo de azúcares simples o monosacáridos, ácido fosfórico y una de las cuatro bases nitrogenadas posibles. Estas bases son unos compuestos orgánicos cíclicos (una serie de átomos de carbono unidos en forma de lazo o anillo) que son algo así como el «abecedario» genético, que es más bien corto porque tiene solo cuatro «letras», correspondientes a los nombres de esas bases: la A de adenina, la C de citosina, la T de timina y la G de guanina. El ADN de una célula humana está formado por tres mil millones de pares de bases y un gen resulta de unir varios miles de nucleótidos con una secuencia de bases concreta (fig. 1).

FIG. 1En la figura se muestra la estructura del ADN dentro del núcleo celular. Organizado en cromosomas, el ADN, en forma de doble hélice entrelazada, es una sucesión de nucleótidos formados por bases nitrogenadas.

Si cogemos todo el conjunto de genes que albergan nuestros cromosomas tal como está dispuesto en nuestras células, obtenemos el genoma humano. Este está compuesto por poco más de 22.000 genes, menos que los 33.434 que tiene el de la vid y aproximadamente los mismos que el de un ratón doméstico. Todo indica que no hay una relación entre el número de genes y la complejidad del organismo, como puede apreciarse en la tabla de abajo, y que las características que nos hacen ser humanos no están escritas de manera tan simple en el genoma. Y es que, en realidad, los genes que codifican proteínas ocupan solo un 2 % del genoma. La utilidad del aproximadamente 98 % de ADN restante es, hoy día, un misterio resuelto a medias. No en vano, hasta hace bien poco, se lo conocía como ADN basura porque no es codificante, es decir, no da ningún tipo de órdenes a las células. Pero hoy se sabe que ese ADN erróneamente calificado como basura tiene un papel esencial en la regulación de la expresión de los genes, pues es capaz de hacer que unos genes estén activos y que otros se mantengan inhibidos, aunque hará falta todavía seguir investigando para determinar exactamente cuál es su papel.

Pero ¿cómo procesa la célula las órdenes genéticas? Para comprender ese complejo mecanismo es necesario profundizar en los tres procedimientos que llevan a cabo esos ácidos nucleicos para sostener el entramado de la vida (fig. 2).

FIG. 2Los tres mecanismos gracias a los cuales se transmite y se expresa la herencia genética: la replicación, la transcripción y la traducción.

El primer paso es asegurarse la perdurabilidad, lo que hace mediante el proceso de la replicación, durante el cual el ADN parental se abre como si fuera una cremallera, y cada hebra ejerce de molde para sintetizar una nueva cadena, creando un copia idéntica formada por una parte «vieja» y una parte «nueva». El segundo es el que permite que las células puedan «leer» la secuencia de bases de los genes que alberga en su núcleo, la transcripción. Para las células es vital poder «comprender» esa secuencia genética para lanzarse a fabricar proteínas, esenciales para el desarrollo de los procesos biológicos. Pero, para ello, es necesario que la información genética se traslade desde el ADN que está empaquetado en el núcleo de la célula hasta el citoplasma —todo lo que hay entre el núcleo y la membrana—, donde se halla la maquinaria celular de síntesis de proteínas. De esa transcripción de datos se encarga otro ácido, el ribonucleico, conocido por sus siglas ARN, en concreto el denominado ARN mensajero, o ARNm. Este ARN mensajero, formado por una sola cadena en lugar de dos como el ADN, también contiene secuencias de «letras» agrupadas de tres en tres, pudiendo así copiar esas «palabras» únicas que encierra cada gen. En resumen, durante la transcripción la maquinaria celular copia la secuencia de genes en ese ARN mensajero. Y este, una vez realizado el proceso de copia, libera esos datos en el citoplasma y se inicia el tercer proceso, el de traducción, siguiendo una serie de reglas que constituyen el código genético. Una especie de «diccionario» que permite establecer la correspondencia entre los tripletes de bases y los aminoácidos. En la maquinaria celular, las encargadas de la traducción que hará posible la expresión de los genes son unas estructuras llamadas ribosomas. En ellas se leen los datos del ARN mensajero y se traducen a la secuencia de aminoácidos que constituirá una proteína concreta con una función determinada. Además del ARNm, otros tipos de ácido ribonucleico llevan a cabo importantes funciones no codificantes, es decir, que no se traducen en una proteína pero son imprescindibles en el desarrollo de ese complejo proceso. El papel de intermediario que hace el ARN lo convierte en una herramienta útil en algunas técnicas modernas de ingeniería genética, como veremos más adelante.

El planteamiento teórico de los tres procedimientos que llevan a cabo ADN y ARN fue expuesto ya en 1958 por el biólogo británico Francis H. C. Crick —quien cinco años antes había definido junto con su colega estadounidense James D. Watson la estructura de doble hélice del ADN— y se conoce como el dogma central de la biología molecular. Su hipótesis dice que el flujo de información en los sistemas biológicos va siempre en la misma dirección: el ADN se replica antes de que la célula se divida, con el fin de dotar a cada célula hija de una copia idéntica del material genético; después, una de sus cadenas —llamada cadena codificante— se transcribe a ARN, y finalmente este se traduce a proteínas. Pero la información contenida en las proteínas va en una sola dirección: no se puede transmitir de vuelta al ARN o al ADN. Esto es importante si hay que realizar una modificación genética, porque obliga a trabajar siempre con ADN si los cambios tienen que ser permanentes. Es decir, el ADN y el ARN modifican la proteína, pero un cambio en las proteínas no transmitirá la información al ADN y, por lo tanto, no pasará a la siguiente generación. Las terapias farmacológicas modifican el funcionamiento de las proteínas, y por eso su efecto se limita a la persona que toma el fármaco y al tiempo que dure su tratamiento. Las terapias génicas modifican el ADN de las células, y esas modificaciones deberían poder pasar a la siguiente generación celular.

Sin embargo, desde que Crick postuló su «dogma», los avances de la biología molecular y la genética han revelado la existencia de procesos entonces desconocidos que han obligado a incluir algunas excepciones. Uno de ellos es la transcripción inversa, un mecanismo que emplean algunos virus para sintetizar ADN a partir de ARN, y otro, la replicación del ARN, que también llevan a cabo ciertos virus. Estas capacidades extraordinarias convierten a los virus en herramientas muy útiles para la manipulación genética, como veremos enseguida.

LOS GENES EN ACCIÓN: EL GENOTIPO COMO MOTOR DEL FENOTIPO

Mendel se dio cuenta de que, en el proceso de la herencia, unos rasgos pasaban a los descendientes y otros no. O que ciertas características resurgían en la tercera generación. Él ya intuyó entonces que una cosa eran las características de los padres, y otra distinta las que se expresaban en sus hijos o nietos. Es decir, que había diferencias notables entre el genotipo, el grupo de genes que define a un individuo, y el fenotipo, que es ver cómo esos genes se expresan en las generaciones venideras. Aunque no acuñó esos términos (lo hizo tras su muerte el ya nombrado botánico danés Wilhelm Johannsen), Mendel sí los vislumbró en sus experimentos.

Desde el punto de vista de la ciencia genética, el fenotipo es el más decisivo. Dicho de otro modo, el fenotipo es el resultado visible de la expresión de un gen o de un grupo de genes o genotipo. En algunos casos, la relación entre el genotipo y el fenotipo es fácil de ver —siempre que se sepa dónde hay que mirar—. Y esa fue la suerte de Mendel: se fijó en unas características del guisante, como el color o la textura de la semilla, que además de ser fácilmente observables se transmiten de una generación a la siguiente de una manera sencilla y previsible. En los humanos esta transmisión simple también se da en algunas características físicas y en ciertas enfermedades. En otras, depende de más de un gen y es más difícil seguirles el rastro. El cabello pelirrojo, por ejemplo, se transmite de manera muy predecible porque es un rasgo que está relacionado con un único gen. Este codifica una proteína llamada MC1R, que regula la producción del pigmento que colorea la piel y el pelo. Si alguien quisiera tener un niño pelirrojo lo único que tendría que hacer es introducir una variante en este gen en alguna de las posiciones que, como se ha comprobado, están asociadas a esta coloración.

También es fácil seguir la transmisión de algunas enfermedades de base genética que se expresan en el fenotipo a través de la mutación de un alelo. Basta que una de las dos copias del gen sufra una alteración de la secuencia de nucleótidos del ADN, para que la enfermedad se manifieste: en estos casos, la mutación determina la dominancia del alelo. Esas enfermedades causadas por mutaciones dominantes son síndromes raros. Es lo contrario de lo que sucede en el caso de las enfermedades con herencia recesiva: puede que uno de los dos genes esté mutado pero que el otro ejerza su función con normalidad. Entonces, aunque la dolencia no se manifieste en el individuo portador de ese gen, sí podrá ser traspasada a los descendientes. Sin duda, hay numerosos ejemplos en los que las transmisiones genéticas son mucho más complejas. Para explicar, por ejemplo, por qué una persona tiene una determinada altura desde la perspectiva de los genes, hay que recurrir a la interacción de varios de ellos. Y no hay que olvidar algo muy importante: el ambiente tiene también una influencia en los genes que puede ser más determinante que la dotación genética parental. Hay toda una rama de la genética dedicada a ello. Se trata de la epigenética, cuyo objetivo es el estudio de los cambios heredables que no implican modificaciones en la secuencia del ADN. Es decir, de cómo el ambiente y los hábitos de vida influyen en nuestros genes sin que estos lleguen a mutar, pero sí a dejar huella en nosotros y en nuestros descendientes.

Por eso, indagar en las interacciones de los genes de los individuos es a menudo como buscar una aguja en un pajar. Mendel alcanzó a plantear sus tres leyes gracias a su pericia científica. Pero también porque trabajó con una planta, la del guisante, genéticamente simple, lo que le permitió observar, de forma ordenada y lineal, cada uno de los estadios que se sucedían, fruto de los cruces entre variedades y generaciones. Y es que comprender la extraordinaria complejidad entre la interacción genética, las mutaciones y la influencia del ambiente no es tarea fácil; pero es fundamental para poder afrontar la cura de enfermedades como el cáncer o la osteoporosis, que tanto pueden ser causados por la mutación de un solo gen como por la interacción de varias mutaciones. Otras enfermedades o rasgos marcados por un obvio componente genético, como el trastorno bipolar o el índice de masa corporal alterado, también responden a múltiples factores que complican nuestra capacidad de comprensión por los mecanismos moleculares que esconden.

Por todo ello, para avanzar en el conocimiento de todos los componentes que desencadenan la aparición de una enfermedad de base genética es indispensable la colaboración entre grupos de investigación de todo el mundo. Queda mucho camino por recorrer. Además de la novedosa técnica de edición genética CRISPR, otras vías de investigación están en marcha, como la de la genómica aplicada a la oncología o la de la epigenética, ya nombrada.

LA SECUENCIACIÓN DEL GENOMA

Una vez conocimos la estructura y las bases generales del funcionamiento de los genes, el siguiente gran hito fue adquirir la capacidad de secuenciarlos: conocer el «texto» que forman las cuatro bases nitrogenadas, A, C, G y T, tal y como están dispuestas en nuestro DNI genético. La primera piedra la colocó en 1975 el bioquímico británico Frederick Sanger, merecedor de dos premios Nobel de Química. El primero, en 1958, por obtener la secuencia de aminoácidos de la insulina, lo que permitió modificar la insulina animal, hasta entonces usada en pacientes diabéticos, y revertir sus frecuentes efectos adversos. El segundo galardón llegó en 1980 por desarrollar un método de secuenciación del ADN basado en la fragmentación de las largas cadenas de aminoácidos presentes en las moléculas de proteínas para después recomponer la estructura completa… y todo de forma manual. Con su técnica, precisa pero muy lenta, consiguió, dos años después, secuenciar el primer genoma completo: el del bacteriófago Phi-X174.

Su trabajo sentó las bases del Proyecto Genoma Humano, que entre 1990 y 2003 abordó la ingente tarea de secuenciar un genoma humano completo. Este ambicioso y mediático proyecto, que implicó a centenares de centros de investigación de todo el mundo durante más de una década, fue abordado de entrada con esta técnica de secuenciación tan rudimentaria. Sin embargo, durante la década de 1990, la lectura manual de bases fue sustituida por un método de lectura automática. De pronto, la cantidad de bases que se podía leer en un experimento se multiplicó, y el número de horas necesarias para obtener un resultado se redujo considerablemente. Los secuenciadores automáticos se convirtieron en máquinas de alto rendimiento. En los años que duró el Proyecto Genoma Humano, todos los adelantos implementados en los sistemas de lectura fueron, en el fondo, mejoras tecnológicas del método Sanger, lo que en innovación se conoce como «cambios incrementales»: hacer lo mismo, pero un poco mejor. Pero con la llegada del nuevo siglo se logró un cambio de paradigma: la denominada Secuenciación de Nueva Generación (NGS por sus siglas en inglés), que permite descifrar el genoma de una persona en un solo día, secuenciando pequeños fragmentos de ADN en paralelo, y reagrupándolos gracias a la bioinformática. Con esta técnica la precisión es altísima: cada una de las tres mil millones de bases del genoma humano se secuencia varias veces para maximizar la fiabilidad de los resultados. Para hacerse una idea del avance que han experimentado este tipo de técnicas baste decir que la secuenciación del primer genoma humano costó tres mil millones de dólares y tardó más de una década en completarse, mientras que hoy se puede obtener una por mil dólares y en menos de un día.

SANGER, PIONERO EN LA SECUENCIACIÓN DE ADN

El método que Frederick Sanger ideó para secuenciar el ADN se basaba en interrumpir la síntesis de la hebra de ADN mediante la mezcla en la reacción de versiones modificadas de los cuatro nucleótidos que lo forman. Estos nucleótidos modificados tenían una marca química que permitía reconocerlos. Al principio las marcas eran de fósforo radiactivo y se podían leer en una placa de radiografía; más adelante fueron moléculas fluorescentes que se podían leer con un láser. Según el lugar donde se hubiese interrumpido la síntesis tras la introducción de un nucleótido modificado, al final de la reacción se obtenía una mezcla de hebras de distintas longitudes. Al separarlas por su tamaño, las marcas radiactivas o fluorescentes se podían leer individualmente y de esta manera reconstruir la secuencia de las bases de un fragmento de gen.

Frederick Sanger en su laboratorio de la Universidad de Cambridge, poco después de recibir su primer Nobel.

EL GENOMA COMO REGISTRO DE LA EVOLUCIÓN

La posibilidad de conocer los genomas de los seres vivos nos ha posibilitado emprender un viaje atrás en el tiempo y determinar qué rastro ha dejado la evolución de las especies en nuestros genes y descubrir cómo ha evolucionado nuestro genoma. La comparación del genoma humano con el de otras especies y la constatación de que compartimos genes iguales con seres vivos tan dispares como las moscas o las levaduras indica que algunas funciones importantes se han mantenido a través de las eras geológicas. Durante este tiempo se han ido incorporando a los genomas cambios que han impulsado la evolución en distintas direcciones. Algunos de estos cambios han sido puntuales y graduales, como determinadas mutaciones en una base de un gen que han conferido alguna ventaja y que se han consolidado e incluso han acabado creando una bifurcación evolutiva en la historia de la especie en la que aparecieron. Otros han sido dramáticos, con grandes movimientos simultáneos de genes. Ejemplo de ello es el cromosoma 2, el segundo más largo del genoma humano, que es el resultado de la fusión de dos cromosomas ancestrales (fig. 3).

FIG. 3El cromosoma 2 humano es el resultado de la fusión de dos cromosomas que nuestros parientes evolutivos cercanos mantienen separados, como se aprecia en los patrones de bandas representados arriba.

El chimpancé tiene secuencias casi idénticas a las del cromosoma 2 humano pero, en su caso, están repartidas entre dos cromosomas distintos. Todo esto parece indicar que, en algún momento de la evolución, ambos cromosomas se unieron por los extremos y dieron lugar a un único cromosoma. La composición actual de los genomas es, por tanto, el resultado de una multitud de cambios que han pasado por el filtro de la selección natural.

Millones de años de evolución han dispersado a los vertebrados en todas las direcciones y, sin embargo, la comparación de los genomas de dos vertebrados cualesquiera muestra semejanzas que hubieran sorprendido a los pioneros de la biología evolutiva del siglo XIX. Este asombroso parecido nos hace preguntarnos dónde reside la esencia de la humanidad.

Así, la secuenciación y comparación de genomas entre humanos y chimpancés ha confirmado que los porcentajes de diferencia son muy pequeños. Unos pocos miles de bases entre los tres mil millones que forman el genoma son los que distingue a Homo sapiens de un chimpancé.

El grupo del genetista estadounidense Yoav Gilad, al frente de los estudios de genética humana en la Universidad de Chicago, ha publicado durante los últimos años varios trabajos sobre las diferencias genéticas entre los humanos y sus parientes evolutivos más cercanos, los chimpancés y los macacos. Sus trabajos muestran que, aunque sus genomas son extraordinariamente parecidos en cuanto a la secuencia de bases, las diferencias son muy grandes en los elementos reguladores que controlan la expresión de sus genes. Estos elementos reguladores son secuencias no codificantes del ADN, ese ADN basura al que antes hemos hecho referencia, y otras señales bioquímicas que o bien indican a los genes cuándo y cómo expresarse o bien inhiben su expresión.

En definitiva, son más las diferencias en estos elementos reguladores, y no los genes, las que determinan la distinción entre humanos, chimpancés y macacos. En el caso de los chimpancés, Gilad ha visto diferencias de hasta un 40 % en los elementos reguladores de la expresión genética. Así, son estos los que actúan sobre genes concretos, imprimiendo a unos características que no tienen otros.

¿Qué es entonces lo que nos hace humanos? ¿Podemos incidir sobre estos elementos y empujar la evolución en alguna dirección concreta? Un criterio para definir la línea entre ser humano y no serlo es la pertenencia a la misma especie, definida por la capacidad de tener descendencia fértil.

Al respecto, en su libro El cuento del antepasado (2004), el biólogo británico Richard Dawkins plantea un experimento mental. Dawkins imagina a una persona actual que viaja hacia el pasado, dando saltos de mil años cada vez. En el año 1017 podría aparease con un humano de la época y tener descendencia fértil. Si retrocediese otros mil años, esta vez en compañía de su antepasado del año 1017, ambos podrían aparearse con personas del año 17 y, de nuevo, tener descendencia fértil. Esto se podría repetir durante miles de años, cada vez llevando un milenio hacia atrás a un ancestro de la última etapa visitada. En el año 10000 a.C. o 40000 a.C. el resultado sería el mismo. Sin embargo, llegaría un momento en que ya no sería posible de ningún modo proseguir con el experimento. El ancestro que solo hubiese retrocedido mil años podría procrear sin problemas, pero la persona que inició el viaje presentaría diferencias genéticas demasiado grandes con su antepasado para permitir que su descendencia fuese fértil, quizá, ni siquiera sería viable. Entre un salto y el siguiente aquellos homínidos pasaron a ser humanos. El cambio fue gradual, pero no por eso deja de ser totalmente radical. El hipotético viaje mental de Dawkins ilustra que la aparición de la humanidad, aunque sea un proceso continuo, tiene un fundamento genético que afecta a aspectos funcionales concretos de los individuos. Diversos aspectos que, cuando se encuentran todos juntos, configuran el nacimiento de una nueva especie. Quizás, en una humanidad capaz de modificar sus genes de manera controlada y dirigida, el criterio de reproducibilidad antes citado podría ser sustituido por otro distinto, basado en nuevas capacidades adquiridas gracias a la modificación de nuestros genes. Y ¿hasta qué punto estaríamos cerca de que este escenario pudiera darse? La alteración de nuestra propia genética es algo que, de hecho, la ciencia persigue desde el momento en que descubrió la existencia del ADN. En el siglo XXI las herramientas para cortar, copiar, pegar, colorear y modificar los genes son ya una realidad y se han vuelto cada vez más sofisticadas y precisas.

EDICIÓN GENÉTICA: LA POSIBILIDAD DE CAMBIAR NUESTROS GENES

Antes de conocer cómo podemos interpretar y modificar esos genes, es importante tener presente una distinción tan básica como fundamental, la existente entre las líneas somática y germinal, o lo que es lo mismo, entre las células que conforman el cuerpo y las que producen células reproductivas.

UN EJEMPLO EVOLUTIVO RECIENTE: LA ANEMIA FALCIFORME

Un estudio de la Universidad de Chicago publicado en 2006 identificó varios centenares de genes que han evolucionado en épocas recientes. La anemia falciforme la causa una mutación que altera la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno y deforma los glóbulos rojos. Las personas con las dos copias del gen mutadas sufren una forma grave de anemia pero los que solo tienen una copia del gen mutada producen hemoglobina normal y, además, están protegidos contra la malaria porque el parásito no infecta eficazmente los glóbulos rojos deformes. Debido a ello, la selección ha presionado para mantener la mutación en poblaciones originarias de países donde la malaria es endémica. Las variantes genéticas que protegen contra la malaria han aparecido hace entre tres mil y cuatro mil años (un instante en términos evolutivos), pero están presentes en un 10 % o un 15 % de la población de las zonas afectadas por la malaria. Esto indica que si una mutación confiere una ventaja, puede consolidarse rápidamente.

En la anemia falciforme, el cambio de un aminoácido provoca un plegamiento diferente de la hemoglobina, que la hace menos eficiente para transportar oxígeno y deforma los glóbulos rojos, que circulan peor por los vasos sanguíneos.

Las primeras, las células somáticas, son las que forman los órganos, los tejidos y cada una de las estructuras del cuerpo. Estas células están confinadas en la persona que conforman. Cualquier cambio que se dé en ellas, para bien o para mal, desaparece del acervo genético de la especie cuando la persona portadora fallece. En cambio, las células germinales son las que forman los gametos, las células implicadas en la reproducción. Si una modificación introduce un cambio en las células que darán lugar a los óvulos o los espermatozoides, este cambio puede pasar a la siguiente generación. Y no solo eso, sino que esa nueva hornada lo incorporará en todas las células del cuerpo, las somáticas y las germinales, con lo que el cambio puede llegar a consolidarse en la especie.

Richard Dawkins, el artífice del imaginario viaje hacia atrás en el árbol genealógico de los homínidos, popularizó el concepto de «gen egoísta», según el cual un ser vivo es la manera que tienen los genes de perpetuarse. Pero eso encaja solo con las células germinales, porque cualquier mutación que confiera una ventaja a un individuo frente a sus competidores no le servirá de mucho a su especie si no la puede transmitir. Si una persona experimentase una variación genética en sus células somáticas que le permitiese, por ejemplo, un mejor aprovechamiento del oxígeno, esta persona podría ganar carreras ciclistas o maratones más fácilmente que sus competidores. Sin embargo, si esta mutación no estuviese presente en sus células germinales, sus hijos no la heredarían y esta ventaja se extinguiría con ella y no se consolidaría en la especie. Por eso, en el contexto de la manipulación genética, la distinción entre línea somática y línea germinal es relevante, y la primera cuestión que debe considerarse es a cuál de las dos afectará una determinada modificación. Por cuestiones técnicas, es más fácil trabajar con cigotos y embriones que con un individuo adulto. Pero intervenir en este estadio tan temprano del desarrollo implica casi con toda seguridad que la modificación que se introduce va a afectar a la línea germinal. Ciertamente es posible que en la manipulación de individuos adultos la modificación también afecte a la línea germinal, pero en este caso se puede intentar encontrar estrategias alternativas que lo eviten.

LA BASE DE LA INGENIERÍA GENÉTICA: LAS ENZIMAS DE RESTRICCIÓN Y EL ADN RECOMBINANTE

Un hallazgo que abrió las puertas a la ingeniería genética en toda su extensión fue el descubrimiento, en la década de 1970, de las enzimas de restricción, también llamadas endonucleasas, las cuales reconocen secuencias específicas del ADN y lo cortan en puntos específicos. Los microbiólogos Werner Arber, Daniel Nathans y Hamilton Smith ganaron el premio Nobel de Medicina de 1978 por ese descubrimiento, el cual llevó al desarrollo de la tecnología del ADN recombinante. Esta se basa en la creación in vitro, es decir, fuera de la célula, de moléculas artificiales de ADN hechas de secuencias de ADN de dos organismos distintos. La mezcla genera un nuevo ADN que, cuando es introducido en un organismo, modifica sus genes de forma que permite la introducción de un nuevo fragmento de ADN capaz de contrarrestar, por ejemplo, enfermedades heredadas. En 1972, por ejemplo, se descubrió una enzima que permite pegar ADN, la ligasa, y con ella dos estadounidenses, el estudiante de doctorado Peter Lobban y el bioquímico Paul Berg, ambos de la Universidad de Stanford, crearon ese año de forma independiente la primera molécula de ADN recombinante.

Gracias a todos esos hallazgos, cortar y pegar trozos de ADN se convirtió en un procedimiento básico en los laboratorios de biología molecular de todo el mundo, en especial a partir de la década de 1980. Eso ha permitido, entre otras cosas, modificar bacterias para describir vías metabólicas, modelar en animales enfermedades que afectan a los humanos o modificar los genes de algunas plantas para obtener especies más resistentes en agricultura.

Hoy, la modificación mediante enzimas de restricción es una herramienta rutinaria de investigación, y ha servido para modificar el genoma de muchos organismos, pero es poco práctica para intervenciones que requieren modificaciones pequeñas en genomas grandes. Cada enzima de restricción reconoce una secuencia de unas cinco o seis bases y, cuando la encuentra, corta el ADN en ese lugar o cerca de él, en un punto concreto. En un genoma humano entero esta secuencia se repite muchas veces, lo que complica muchísimo el trabajo. Por ello, las nuevas técnicas de edición de genes persiguen poder introducir pequeñas modificaciones en el ADN, tan pequeñas que el corte solo afecte a una única base, lo que permite mucha más «puntería». A finales de los años ochenta y a principios de los noventa se empezaron a poner los cimientos de lo que se conoce como tecnología CRISPR.