Читать книгу: «Сосудистые мальформации», страница 2

Лимфатическая мальформация

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения и развития лимфатических мальформаций (ЛМ) до сих пор полностью не изучены, остается очень много вопросов в тактике ведения данных пациентов и выборе методов лечения.

Эмбриональное развитие лимфатических сосудов начинается с перестройки венозных эндотелиальных клеток в лимфатические эндотелиальные клетки под влиянием факторов транскрипции (PROX1, SOX18 и COUPTF2). Затем эти клетки мигрируют и размножаются в окружающей мезенхиме, образуя первичные лимфатические мешочки, которые, расширяясь, образуют первичную древовидную лимфатическую сосудистую сеть, это происходит под действием сигнального пути VEGF-C/VEGFR-3 и ангиопоэтина-1. Считается, что нарушение регуляции данных процессов может привести к патологическому изменению лимфангиогенеза и образованию лимфатической мальформации. Проведенные исследования демонстрируют, что соматически активирующиеся мутации фермента PIK3CA могут нарушить и активировать клеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, который участвует в ангиогенезе и лимфангиогенезе, а также в росте клеток и их метаболизме. Данные изменения могут приводить к развитию лимфатических мальформаций, но точный механизм четко не определен.

Соматические мутации PIK3CA были выявлены у пациентов с различными «сосудистыми» синдромами, связанными с гипертрофией тканей.

Поверхностные лимфатические мальфомации встречаются чаще, чем висцеральные, однако, четкие эпидемиологические данные отсутствуют. Частота лимфатических мальформаций в области лица и шеи составляет 1,2%—2,8%.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно классификации Международного общества по изучению сосудистых аномалий ISSVA лимфатическая мальформация относится к сосудистым мальформациям с медленным течением жидкости.

Виды лимфатических мальформаций.

Лимфатические мальформации могут быть изолированными, комбинированными (например, капиллярно-лимфатические или капиллярно-лимфатико-венозные мальформации) или ассоциированными с синдромами (например, Клиппеля-Треноне или CLOVES).

Пациенты с комбинированной формой сосудистых мальформаций.

ДИАГНОСТИКА

На ранних этапах беременности еще внутриутробно возможно диагностировать лимфатическую мальформацию. Ультразвуковое исследование плода и МРТ являются высокоинформативными методами визуализации с целью пренатальной диагностики и анатомической оценки данной патологии. Большинство лимфатических мальформаций среднего и крупного размера можно диагностировать в первом триместре беременности, и почти все они могут быть диагностированы при ультразвуковом исследовании во втором триместре.

Лимфатические мальформации в области шеи следует отличать от повышенной прозрачности затылка (затылочная прозрачность) при скрининговом УЗ исследовании, которая представляет собой частую задержку лимфатической резорбции при синдроме Дауна (трисомии 21) и некоторых заболеваниях сердца.

Скрининговое УЗИ плода с повышенной прозрачностью затылочной области, дифференцируется между возможным синдромом Дауна и лимфатической мальформацией. В-режим и 3D УЗИ

Данный признак не указывает на дальнейшее развитие лимфатической мальформации. Пренатальная МРТ диагностика направлена на определение характера поражения (локализация, макро- или микрокисты⁷, смешанный тип лимфатической мальформации). Но, несмотря на очень хорошую визуализацию при МРТ плода, особенно в режиме Т2, точная оценка наличия и распространения микрокистозной лимфатической мальформации, особенно в области ЛОР органов или на конечностях, затруднена.

МРТ диагностика плода с лимфатической мальформацией. А. в области шеи, B. в поднижнечелюстной области, С. в области шеи при сагиттальном сканировании. Изображения из статьи https://doi.org/10.2147/IJWH.S430858

Поверхностные или объемные лимфатические мальформации чаще всего видны уже сразу после рождения. Однако они могут проявляться и позже, часто в течение первых 2 лет жизни, иногда они манифестируют после вирусной инфекции или кровоизлияния в результате травмы.

Макрокистозные лимфатические мальформации проявляются в виде подкожных, круглых или дольчатых, безболезненных образований, обычно от нескольких сантиметров в диаметре, с нормальным цветом кожи над ними и мягкой, поддающейся вдавливанию консистенцией тканей.

Микрокистозные лимфатические мальформации могут проявляться в виде аналогичных подкожных образований, немного более плотных, и тогда их можно отличить от макрокистозных лимфатических мальформаций при пальпации. Микрокисты также могут быть поверхностными, эпидермальными и слизистыми, в виде полупрозрачных или геморрагических пузырьков, рассеянных или сгруппированных в бляшки, называемых лимфангиоэктазиями. Они могут отсутствовать при рождении и проявляться постепенно, как в детском возрасте, так и во взрослом периоде.

Во всех случаях лимфатические мальформации требуют клинического обследования, УЗИ и МРТ диагностики. В зависимости от локализации и особенно при расположении в области верхних дыхательных путей, а также при определенных шейно-лицевых формах, необходимо обязательное расширенное обследование.

Пренатальное УЗИ (слева); антенатальное МРТ (в центре); внешний вид пациента с лимфатической мальформацией (справа). Клинический случай из статьи https://doi.org/10.1016/j.crwh.2021.e00319

Лимфатические мальформации могут осложняться воспалительными и инфекционными эпизодами, внутрикистозными кровоизлияниями, которые могут быть опасны для жизни в случае сдавливания дыхательных путей при шейно-лицевой локализации. Нередко лимфатические мальформации становятся причиной боли, геморрагических выделений, возникновения серьезных деформаций, а также функциональных нарушений (например, при локализации в области орбиты, вплоть до нарушения зрения).

Ультразвуковое исследование является методом визуализации для первоначальной оценки лимфатических мальформаций, особенно в случаях небольших поверхностных поражений.

Диагностика лимфатической мальформации. Внешний вид пациента (слева), термография (в центре), 3D МРТ (справа).

МРТ является основным методом для определения анатомического расположения лимфатической мальформации. Обследование обязательно должно проводится с использованием режимов Т2 в двух пространственных плоскостях, а также режима T1 для выявления геморрагических изменений и визуализации инфильтрации в жировых структурах. Также рекомендуется проводить МРТ в STIR⁸ режиме, что позволяет более информативно оценить объем патологических изменений.

МРТ пациента с лимфатической мальформацией в поднижнечелюстной области. Слева на изображении режим Т2, в центре STIR, справа Т1

Артериография, венография, лимфография и изотопная лимфосцинтиграфия не являются дополнением к стандартному МРТ и не имеют ключевого значения в диагностике. Компьютерная томография выполняется для уточнения возможной инвазии и деформации костных структур, вызванных микрокистами.

Биопсия редко бывает необходима при постановке диагноза лимфатическая мальформация.

С целью иммуногистохимической диагностики лимфатической мальформации оцениваются маркеры: подопланин, CD34, LYVE-1 и VEGFR-3.

Также возможен поиск мутаций гена PIK3CA, особенно если мальформация связана со сложным сосудистым синдромом.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика в основном заключается в исключении врожденных кист (кисты щитовидно-язычных протоков, кисты вилочковой железы, брахиогенные кисты, бронхогенные кисты и дупликации пищеварительного тракта); пороков развития поверхностных вен; глубоких младенческих гемангиом; а также других пороков развития или опухолей (главным образом тератом). Микрокистозные формы лимфатической мальформации можно спутать с ангиокератомами, пиогенными гранулемами (ботриомикомами), контагиозным моллюском или кондиломами, если они находятся в области гениталий или в перианальной области.

Развитие лимфатической мальформации

Довольно часто лимфатические мальформации характеризуется бессимптомными периодами, иногда продолжающимися несколько лет, иногда перемежающиеся эпизодами болезненных воспалительных вспышек, суперинфекций или внутрикистозных кровоизлияний различной частоты. Не у всех пациентов наблюдаются осложнения или обострения, а у некоторых наблюдается стабильная форма лимфатической мальформации в течение очень длительных периодов жизни.

При возникновении воспалительного процесса лимфатические мальформации довольно резко увеличиваются в размере и становятся болезненными. Обычно воспалительные изменения длятся от нескольких суток до 1 месяца, в среднем около 10 дней и причиной являются, как правило, вирусные заболевания. Увеличение и болезненность может также возникнуть при травматизации лимфатических мальформаций с последующим подкравливанием в лимфатическую полость.

Считается, что половое созревание является пусковым фактором прогрессирования лимфатических мальформаций, но четких корреляций с половым созреванием в проведенных исследованиях нет.

Достоверно установлено, что спонтанная регрессия лимфатических мальформаций не происходит у пациентов с микрокистозными формами. При макрокистозных и смешанных формах лимфатических мальформаций спонтанная регрессия возникала в течение 3 месяцев после первоначального появления, и это могло быть связано с изменениями характера лимфотока. Спонтанной регрессии наиболее часто подвержены дорсальные лимфатические мальформации. Четкой статистики по данному вопросу нет, ввиду оценки малых групп пациентов с лимфатическими мальформациями за непродолжительный временной промежуток.

Лимфатическая мальформация кожи

Микрокистозные лимфатические мальформации могут проявляться в виде полупрозрачных или геморрагических пузырьков малых размеров (до 1—2мм), рассеянных или сгруппированных в бляшки на поверхности кожи, называемых лимфангиоэктазиями. Они могут быть покрыты бородавчатым гиперкератозом и осложняться выделением лимфы, а также осложняться хроническим кровотечением. Со временем лимфатическая мальформация кожи прогрессирует, увеличивается количество пузырьков, происходит утолщение тканей, характеризующееся усилением выделения лимфы (пропотеванию в области мальформации) и кровоточивости из лимфатических пузырьков. В некоторых случаях возможно присоединение бактериальных инфекций, особенно если лимфангиоэктазии находятся на слизистой полости рта и половых органах.

Пациенты после хирургического лечения лимфатической мальформации, в послеоперационном периоде отмечается развитие лимфатической мальформации кожи в области рубцов.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ МАЛЬФОРМАЦИЙ

Некоторые лимфатические мальформации практически не проявляют себя и являются случайной диагностической находкой, в этом случае наиболее подходящим методом «терапии» является отсутствие лечения с последующим наблюдением.

Целью лечения лимфатических мальформаций является подчас не избавление от сосудистого порока полностью, а поддержание функциональности, контроль сопутствующих симптомов, сохранение эстетической целостности и качества жизни, а также предотвращение развития осложнений.

Интервенционная радиология (склеротерапия). Склеротерапия является основным методом лечения для большинства лимфатических мальформаций. Операция обычно проводится под общей анестезией, хотя в некоторых случаях, в зависимости от выбора склерозирующего вещества, возможно проведение склеротерапии и под местной анестезией.

Склерозирование лимфатических мальформаций более эффективно при макрокистозных формах порока. Проведение склеротерапии требует обязательной ультразвуковой навигации. Это позволяет не только точно пунктировать патологические полости и исключить травматизацию близлежащих артерий и вен, но и четко контролировать процесс аспирации содержимого полостей, что обеспечивает контролируемое введения препарата в патологическое пространство.

Препараты, применяемые в качестве склерозирующего вещества, оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов с последующим развитием асептического воспаления, что приводит к фиброзу и облитерации лимфатических сосудов. Препараты вводятся после аспирации кистозного содержимого в объеме от 30% до 50% от общего объёма аспирированного содержимого лимфатической мальформации. Вызванная введением препарата воспалительная реакция со стороны тканей может быть болезненной и даже опасной (для глаз и дыхательных путей). Эффективность проведенного лечения оценивается по меньшей мере через 1—1,5 месяца, как правило, склерозирование требует несколько сеансов.

Для склерозирования используются несколько препаратов: тетрадецилсульфат натрия (фибро-вейн), ОК-432 (пицибанил), полидоканол или лауромакрогол 400 (3% Этоксисклерол®), абсолютный этанол (99% этаноловый спирт), доксициклин и блеомицин. Каждый склерозант имеет свои преимущества и недостатки, и их применение также связано с опытом клинического центра и специалистов.

Например, абсолютный этанол является сильнодействующим средством, вызывающим жизнеугрожающие состояния. Блеомицин, при несоблюдении дозы введения, также имеет серьезные побочные эффекты. Однако, вызывая слабую воспалительную реакцию, он эффективен при склерозировании лимфатических мальформаций, расположенных в сложных анатомических областях.

На базе нашего медицинского центра разработан и запатентован метод склерозирование лимфатических мальформаций с использованием препарата Гемоблок (Патент №2804229 и Патент 2797741). Данный препарат обладает хорошими «склерозирующими свойствами» и полным отсутствием токсичности. Благодаря данной методике, мы смогли минимизировать риски осложнений при проведении склерозирования лимфатических мальформаций.

Побочные эффекты от склерозирующих средств включают: отек, боль, изъязвления кожи и поражение близлежащих нервов. Риск серьезных осложнений (повреждение нервов, некроз кожи, сердечно-легочные нарушения) составляет порядка 0—3% в зависимости от выбора препарата.

Склеротерапия является методом выбора в лечении лимфатических мальформаций, лечение носит этапный характер, с интервалом не менее 3—6 месяцев.

Хирургия. В большинстве случаев полное хирургическое удаление лимфатической мальформации затруднено или даже невозможно из-за инфильтрирующих поражений, которые трудно идентифицировать и иссечь во время операции. Поэтому хирургическое вмешательство, как правило, является частичным или приостанавливающим развитие при обширных процессах методом лечения, и редко является методом выбора. Возможно применение хирургического лечения при ограниченных макрокистозных лимфатических мальформациях.

Электрокоагуляция, лазерное лечение, радиочастотная терапия эффективны для поверхностного удаления лимфатических мальформаций, остановки кровотечения и уменьшения покраснения кожи. Данное лечение всегда требует повторных манипуляций и носит только временный характер. Микрокистозные лимфатические мальформации в области языка являются классическим показанием для данного лечения. При кожных лимфангиоэктазиях лечение CO2-лазером безопасно и дает хороший временный эффект. Побочные эффекты обычно незначительны, встречаются нечасто и заключаются в развитии депигментации кожи в области воздействия и развития плоских рубцов небольших размеров.

Физиотерапия. Применение компрессии и лимфодренажа при лифматических мальформациях малоэффективно. Например, ручной лимфодренаж не особо эффективен при лимфатической мальформации, но хорошая переносимость его пациентами и хорошее самочувствие после него может улучшить качество жизни пациента.

Медикаментозное лечение. Сиролимус (или рапамицин) ингибирует лимфангиогенез, вмешиваясь в сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR. Данная терапия успешно используется в сложных случаях уже 10 лет. Многие исследования подтвердили его эффективность. Медикаментозное лечение частично уменьшает объем лимфатической мальформации. Продолжительность лечения часто бывает длительной (более 6 месяцев), и нет никаких критериев принятия решения о его прекращении, кроме побочных эффектов, которые требуют отмены данной терапии. Всем пациентам, получающим терапию, необходим регулярный клинический и биологический мониторинг (примерно через 1 месяц после начала лечения, затем каждые 2—3 месяца). Для коррекции дозировки следует измерять концентрацию сиролимуса в крови (необходимая концентрация 4—12 нг/мл), данный мониторинг позволяет поддерживать эффективность терапии и избегать развития осложнений.

Силденафил (Виагра) является мощным и селективным ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа. Несколько небольших исследований показали эффективность данной терапии, но без дальнейшего подтверждения и развития клинических рекомендаций. Поэтому силденафил не показан в варианте широкого применения, за исключением специфических ситуаций.

Бевацизумаб – это моноклональное антитело, активное против VEGF-A, оказывающее влияние на лимфангиогенез. Бевацизумаб был предметом нескольких клинических случаев системного применения и в качестве склерозирующего средства. В настоящее время нет достаточных доказательств его эффективности в лечении лимфатических мальформаций.

Алпелизиб – это таргетная терапия, которая непосредственно ингибирует PIK3. Соматические активирующие мутации гена PIK3CA были идентифицированы в лимфатических мальформациях, особенно при синдромах с гипертрофией мягких тканей (таких как CLOVES синдром, синдром Клиппеля-Треноне). Пилотное исследование сообщило о многообещающих результатах, и эта терапия проходит клиническую оценку (профиль эффективности и безопасности) при синдромных формах лимфатических мальформаций.

Терапевтическое лечение лимфатических мальформаций должно проводиться исключительно специалистами из медицинских центров, специализирующихся на данной патологии.

Синдромные лимфатические мальформации. В случае, когда лимфатические мальформации являются частью сложного синдрома (Синдром Протея, CVOVES синдром, синдром Клиппеля-Треноне), лечение всегда является комплексным и сочетает хирургическое вмешательство, склеротерапию и антикоагулянтную терапию при венозных аномалиях, осложненных тромбозом. Назначение препарата сиролимус является таргетной терапией при данных состояниях.

Лечение воспалительных изменений при лимфатической мальформации. При развитии воспалительного процесса, пациентам всегда показан прием обезболивающих препаратов (НПВС в дозировке в зависимости от возраста). В случае лихорадки и подозрения на инфекцию необходима антибактериальная терапия широкого спектра действия (в течение 7—10 дней). При выраженном воспалении обычно назначают высокие дозы кортикостероидов на 3—6 дней. Также возможно дренирование макрокист в сочетании со склеротерапией.

Варианты осложнений лимфатических мальформаций: слева – ЛМ после травмы, в центре – увеличение лимфатических пузырьков в подъязычной области при ОРВИ, справа – аналогичная ситуация – увеличение объема мягких тканей орбитальной области, экзофтальм.

Психологическая поддержка. Сложные формы лимфатической мальформации могут стать трудным испытанием для пациента и его семьи и иногда требуют проведения психологических консультаций (управление самооценкой, тревогой и болью, социально-психологическая адаптация в обществе, пристальные взгляды общественности и т.д.).

Мониторинг. Пациенты должны быть проинформированы о хроническом течении патологии, необходимости длительного наблюдения и, как правило, не полностью излечимом характере поражений. Частота последующего наблюдения и лечения зависит от степени развития лимфатической мальформации; во всех случаях необходимо наблюдение в специализированном сосудистом центре с опытом работы в данном направлении.

Беременность. Беременность, согласно исследованиям зарубежных специалистов, не оказывает существенного влияния на развитие лимфатических мальформации. Однако описаны случаи развития воспаления и увеличения объема лимфатических мальформаций после родов. Во время беременности следует, по возможности, избегать медикаментозного лечения (прием сиролимуса, следует приостановить за несколько недель до планирования зачатия и не назначать препарат во время беременности и грудного вскармливания).

Генетическое консультирование. При изолированных лимфатических мальформациях и синдромных формах иногда выявляются соматические (мозаичные) мутации, влияющие на ген PIK3CA. Это говорит о том, что вероятность наследования данной патологии детьми пациента очень мала.

Описание клинического случая

Ребенок 2 лет с диагнозом лимфатическая мальформация в области правой половины шеи. Представлена МРТ картина в режиме Т2 (в середине). После 1 этапа склерозирования препаратом «Гемоблок» отмечается выраженное клиническое улучшение. Патент №2804229

Список литературы

– Sjogren PP, Arnold RW, Skirko JR, Grimmer JF. Anatomic distribution of cervicofacial lymphatic malformations based on lymph node groups. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2017;97:72—5.

– Wiegand S, Eivazi B, Barth PJ, Von Rautenfeld DB, Folz BJ, Mandic R, et al. Pathogenesis of lymphangiomas. Virchows Arch. 2008;453:1—8.

– Hogeling M, Adams S, Law J, Wargon O. Lymphatic malformations: clinical course and management in 64 cases. Australas J Dermatol. 2011;52:186—90.

– Stone OA, Stainier DYR. Paraxial mesoderm is the major source of lymphatic endothelium. Dev Cell. 2019;50:247—255.e3.

– Zenner K, Cheng CV, Jensen DM, Timms AE, Shivaram G, Bly R, et al. Genotype correlates with clinical severity in PIK3CA-associated lymphatic malformations. JCI insight. 2019;4: e129884.

– Martinez-Corral I, Zhang Y, Petkova M, Ortsäter H, Sjöberg S, Castillo SD, et al. Blockade of VEGF-C signaling inhibits lymphatic malformations driven by oncogenic PIK3CA mutation. Nat Commun. 2020;11:1—14.

– Wassef M, Blei F, Adams D, Alomari A, Baselga E, Berenstein A, et al. Vascular anomalies classification: recommendations from the international society for the study of vascular anomalies. Pediatrics. 2015;136:e203—14.

– Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VER, Semple RK, Lindhurst MJ, Sapp JC, et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet Part A. 2015;167:287—95.

– Olive A, Moldenhauer JS, Laje P, Johnson MP, Coleman BG, Victoria T, et al. Axillary lymphatic malformations: prenatal evaluation and postnatal outcomes. J Pediatr Surg. 2015;50:1711—5.

– Dompmartin A, Ballieux F, Thibon P, Lequerrec A, Hermans C, Clapuyt P, et al. Elevated D-dimer level in the differential diagnosis of venous malformations. Arch Dermatol. 2009;145:1239—44.

– Perkins JA. New Frontiers in our understanding of lymphatic malformations of the head and neck: natural history and basic research. Otolaryngol Clin North Am. 2018;51:147—58.

– Iacobas I, Adams DM, Pimpalwar S, Phung T, Blei F, Burrows P, et al. Multidisciplinary guidelines for initial evaluation of complicated lymphatic anomalies – expert opinion consensus. Pediatr Blood Cancer. 2020;67:e28036.

– Phang MJ, Courtemanche DJ, Bucevska M, Malic C, Arneja JS. Spontaneously resolved macrocystic lymphatic malformations: predictive variables and outcomes. Plast Surg. 2017;25:27—31.

– Perkins JA, Maniglia C, Magit A, Sidhu M, Manning SC, Chen EY. Clinical and radiographic findings in children with spontaneous lymphatic malformation regression. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;138:772—7.

– Horbach SER, Lokhorst MM, Saeed P, De Goüyon Matignon De Pontouraude CMF, Rothová A, Van Der Horst CMAM. Sclerotherapy for low-flow vascular malformations of the head and neck: A systematic review of sclerosing agents. J Plast Reconstr Aesthetic Surg. 2016;69:295—304.

– Tu JH, Do HM, Patel V, Yeom KW, Teng JMC. Sclerotherapy for lymphatic malformations of the head and neck in the pediatric population. J Neurointerv Surg. 2017;9:1022—5.

– Wang Y, Tang W, Li X. Safety and efficacy of surgery combined with bleomycin irrigation for complex cervical—facial lymphatic malformations of children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;128: 109724.

– Lam SC, Yuen HKL. Medical and sclerosing agents in the treatment of orbital lymphatic malformations: what’s new? Curr Opin Ophthaлимфатическая мальформацияol. 2019;30:380—5.

– Schreiber A, Soupre V, Kadlub N, Galliani E, Picard A, Chrétien-Marquet B, et al. Does surgery of lymphatic malformations lead to an increase in superficial lymphangiectasia? A retrospective study of 43 patients. Br J Dermatol. 2019;181:1324—5.

– Balakrishnan K, Menezes MD, Chen BS, Magit AE, Perkins JA. Primary surgery vs primary sclerotherapy for head and neck lymphatic malformations. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140:41—5.

– Leboulanger N, Roger G, Caze A, Enjolras O, Denoyelle F, Garabedian ENEN. Utility of radiofrequency ablation for haemorrhagic lingual lymphangioma. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:953—8.

– Langbroek GB, Horbach SER, van der Vleuten CJM, Ubbink DT, van der Horst CMAM. Compression therapy for congenital low-flow vascular malformations of the extremities: a systematic review. Phlebology. 2018;33:5—13.

– Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, Luu M, Oden NL, De Silva L, et al. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med. 2019;21 (5):1189—98.

– Nadal M, Giraudeau B, Tavernier E, Jonville-Bera AP, Lorette G, Maruani A. Efficacy and safety of mammalian target of rapamycin inhibitors in vascular anomalies: a systematic review. Acta Derm Venereol. 2016;96:448—52.

– Mizuno T, Fukuda T, Emoto C, Mobberley-Schuman PS, Hammill AM, Adams DM, et al. Developmental pharmacokinetics of sirolimus: Implications for precision dosing in neonates and infants with complicated vascular anomalies. Pediatr Blood Cancer. 2017. https://doi.org/10.1002/pbc.26470.

– Freixo C, Ferreira V, Martins J, Aлимфатическая мальформацияeida R, Caldeira D, Rosa M, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of vascular anomalies: a systematic review. J Vasc Surg. 2020;71:318—27.

– Shoji MK, Shishido S, Freitag SK. The use of sirolimus for treatment of orbital lymphatic malformations: a systematic review. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2020;36:215—21.

– Triana P, Miguel M, Díaz M, Cabrera M, López Gutiérrez JC. Oral sirolimus: An option in the management of neonates with life-threatening upper airway lymphatic malformations. Lymphat Res Biol. 2019;17:504—11.

– Wang S, Zhang J, Ge W, Liu YY, Guo Y, Liu YY, et al. Efficacy and safety of oral sildenafil in treatment of pediatric head and neck lymphatic malformations. Acta Otolaryngol. 2017;137:674—8.

– Leboulanger N, Garel C, Borde ITIT, Garabedian L, Denoyelle F. Propranolol therapy for hemorrhagic lymphangioma of the tongue. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;137:813—5.

– Maruani A, Brown S, Lorette G, Pondaven-Letourmy S, Herbreteau D, Eisenbaum A. Lack of effect of propranolol in the treatment of lymphangioma in two children. Pediatr Dermatol. 2013;30:383—5.

– Venot Q, Blanc T, Rabia SH, Berteloot L, Ladraa S, Duong JP, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558:540—6.

– Laje P, Peranteau WH, Hedrick HL, Flake AW, Johnson MP, Moldenhauer JS, et al. Ex utero intrapartum treatment (EXIT) in the management of cervical lymphatic malformation. J Pediatr Surg. 2015;50:311—4.

– Meurisse V, Denamur S, Herbreteau D, Le Touze A, Favrais G, Pondaven-Letourmy S, et al. Efficacy of sirolimus combined with sclerotherapy for giant cervical lymphatic macrocystic malformations: two newborn cases. Eur J Dermatol. 2019;29:90—1.

– Livingston J, Alrowaily N, John P, Campisi P, Ranguis S, van Mieghem T, et al. Fetal therapy using rapamycin for a rapidly enlarging, obstructive, cervical lymphatic malformation: a case report. Prenat Diagn. 2021;41:884—7.

– Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada R, Hashimoto H, et al. The impact of sirolimus therapy on lesion size, clinical symptoms, and quality of life of patients with lymphatic anomalies. Orphanet J Rare Dis. 2019. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1118-1.

– Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, Nelson S, Lucky A, Elluru R, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer. 2011;57:1018—24.

– Wiegand S, Wichmann G, DIetz A. Treatment of lymphatic malformations with the mTOR inhibitor sirolimus: a systematic review. Lymphat Res Biol. 2018;16:330—9.

– Chaudry G, Guevara CJ, Rialon KL, Kerr C, Mulliken JB, Greene AK, et al. Safety and efficacy of bleomycin sclerotherapy for microcystic lymphatic malformation. Cardiovasc Intervent Radiol. 2014;37:1476—81.

– Rodriguez-Laguna L, Ibañez K, Gordo G, Garcia-Minaur S, Santos-Simarro F, Agra N, et al. CLAPO syndrome: identification of somatic activating PIK3CA mutations and delineation of the natural history and phenotype. Genet Med. 2018;20:882—9.

– Vahidnezhad H, Youssefian L, Uitto J. Molecular genetics of the PI3K-AKT-mTOR pathway in genodermatoses: diagnostic implications and treatment opportunities. J Invest Dermatol. 2016;136:15—23.

– Ozeki M, Fujino A, Matsuoka K, Nosaka S, Kuroda T, Fukao T. Clinical features and prognosis of generalized lymphatic anomaly, kaposiform lymphangiomatosis, and Gorham-Stout disease. Pediatr Blood Cancer. 2016;63:832—8.

– Brouillard P, Boon L, Vikkula M. Genetics of lymphatic anomalies. J Clin Invest. 2014;124:898—904.

– Blatt J, Finger M, Price V, Crary SE, Pandya A, Adams DM. Cancer risk in klippel-trenaunay syndrome. Lymphat Res Biol. 2019;17:630—6.

– Vahidnezhad H, Youssefian L, Uitto J. Klippel-Trenaunay syndrome belongs to the PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Exp Dermatol. 2016;25:17—9.

– Wagner KM, Lokmic Z, Penington AJ. Prolonged antibiotic treatment for infected low flow vascular malformations. J Pediatr Surg. 2018;53:798—801.