Иммуногид. Все, что вас волнует в иммунной системе, – от профессора-вирусолога

Лишь в одном случае это разнообразие имеет существенный недостаток. А именно там, где природа назначила умереть, а медицина обвела смерть вокруг пальца, – в трансплантологии. Тогда характеристики HLA – тканевый фактор – должны максимально совпадать. В противном случае чужая молекула HLA классифицируется как чужеродная и атакуется иммунной системой. Таким образом, донорская почка или сердце умершего человека могут таить в себе угрозу. Последствия очевидны – орган отторгается.

Данное обстоятельство делает трансплантацию чрезвычайно сложной задачей, поскольку трудно найти человека с аналогичным составом молекул. Кастрюля и крышка должны подходить друг другу. Иначе говоря, рецептор Т-лимфоцитов настолько специфичен, что принимает только те молекулы HLA, которые хранятся на нужной полке библиотеки. Там, где написано «мой».

Фабрики антител, или В-лимфоциты

После вакцинации обычно надеются получить много антител против патогена. Они производятся на многочисленных мини-фабриках антител – в В-лимфоцитах. Часто пишут, что буква «В» в их названии происходит от английского слова bone – «кость». Казалось бы, это логично, ведь В-лимфоциты образуются в костном мозге, но не совсем правильно. История гораздо интереснее. Брюс Глик, исследователь из Университета штата Огайо, потратил годы, изучая кур, вернее маленький орган на задней части их туловища, который называется bursa fabricii – фабрициева сумка (или фабрициев мешочек). Он недоумевал, для чего нужна эта маленькая штучка, потому что после того, как он удалил ее у нескольких цыплят, с ними ничего не случилось. Но когда коллега-иммунолог одолжил у него животных, чтобы продемонстрировать своим студентам образование антител, все пошло наперекосяк. У цыплят антитела не вырабатывались – так был получен ответ на вопрос Глика: bursa fabricii производит B-лимфоциты, которые, в свою очередь, стимулируют выработку антител. Но у людей нет такого органа, поэтому потребовались годы, прежде чем была установлена эта связь.

На В-лимфоцитах – сухопутных войсках иммунной армии – есть рецептор, который распознает структуру определенного врага и привязывает его к себе. Затем В-лимфоцит обрушивает на недруга кучу похожих друг на друга снарядов – антител, так что организм патрулирует еще один отряд.

Рогатка, или Звездочки ниндзя

Типичное антитело выглядит как игрек или рогатка. С помощью более короткого конца антитело захватывает структуру, на которой оно специализируется, поскольку В-лимфоцит сформировал его именно для такой структуры. Несмотря на свою кажущуюся примитивность, он может действовать против патогенов по-разному. Например, он удерживает патоген в липком секрете и таким образом нейтрализует его. После этого патоген уже не может так хорошо двигаться и становится вялым.

Антитела также могут склеивать несколько патогенов, образуя из них комки. Все, что нужно, – это команда по расчистке территории, чтобы убрать горы мусора. Однако антитела способны и на большее: они умеют превращать неспецифические клетки в специфические. Для этой цели служит более длинный конец игрека. Им антитела вооружают отдельные клетки, например нейтрофилы или естественные клетки-киллеры. Затем антитела направляют клетки прямо на патоген, чтобы обезвредить его. Умно, не так ли?

Несмотря на то что игрек – иммуноглобулин G (IgG), как его еще называют, – является наиболее распространенной формой, существуют и другие типы антител с интересной структурой.

Всех их объединяет однообразный внешний вид: Y. Структуры, состоящие из одного Y, называют IgD, IgE или IgG; двойные – YY – называют IgA. Последние в основном находятся на слизистых оболочках, в то время как IgE образуются преимущественно для борьбы с паразитами – и, к несчастью, при аллергии. Самое быстро образующееся антитело выглядит как звезда ниндзя, имеет пять расположенных по кругу игреков и называется IgM. Все типы антител имеют специфическую задачу в иммунной системе, и с некоторыми из них мы еще встретимся в этой книге.

История открытия антител, кстати, очень увлекательна. Все началось с исследования Эмиля фон Беринга и Китасато Сибасабуро, которые разработали сыворотку против страшной болезни дифтерии у животных и сделали ее пригодной для людей.

За это достижение Беринг не только получил Нобелевскую премию по медицине, но и вошел в историю как «спаситель детей». Он вводил заболевшим детям сыворотку, полученную из материала выздоровевших, и вылечивал их, даже не догадываясь, что сыворотка содержит антитела.

Пауль Эрлих пошел еще дальше. Он утверждал, что на клетках есть рецепторы, которые связываются с очень специфическим патогеном. Затем клетки быстро размножаются, образуя еще больше защитных клеток. Особенно важным было следующее: эта реакция происходила, даже если в организм попадало лишь небольшое количество антигена. Тогда, в начале XX века, представители гуморальной и клеточной иммунологии спорили о том, где образуются антитела, но сегодня мы уже знаем: правы были обе партии. Однако прошло несколько десятилетий, прежде чем это удалось доказать экспериментально. С тех пор исследования антител добавили еще много кусочков мозаики в понимание иммунной защиты, но некоторые загадки пока остаются неразгаданными.

От В-лимфоцитов к антителам

Ниндзя, бросающий свои звезды, не должен беспокоиться о внешнем виде своего оружия. В-лимфоциты – должны. Но как В-лимфоциты образуют специфические, высокофункциональные антитела?

Это сложный процесс. Давайте начнем с наивной В-клетки. Наивная она не в смысле характера, а только по названию, потому что еще не активизировалась. Эта клетка со своим рецептором (сокращенно – BCR), который способен распознавать чужеродные структуры и привязывать их к себе, плавает повсюду. В таком состоянии это шпион с конкретной задачей. Если рецептор активируется в какой-то момент, клетка начнет действовать. Однако если нужная структура никогда не появится, она так и будет оставаться «наивной» на протяжении всей жизни. Та же история с Т-лимфоцитами. Но если В-лимфоцит однажды связывается с чужеродной структурой, запускается программа по выработке антител.

Сначала создается «черновая версия» нового антитела – иммуноглобулин M. Пять из уже упомянутых Y-образных субъединиц связываются вместе подобно звезде ниндзя. В большем количестве они появляются только во время острой инфекции. Для того чтобы IgM-антитело превратилось в IgG-антитело, его еще раз «затачивают». Это происходит в результате сложного процесса в лимфатическом узле. Точнее, в лимфатическом фолликуле. В фолликуле есть только В-лимфоциты. Никаких Т-лимфоцитов CD8⁺, которые могли бы помешать им и ненароком убить одного или другого во время этого деликатного мероприятия. Никаких нейтрофилов, которые внезапно блокируют патоген. Исключительно одни В-лимфоциты в их стремлении создать лучшее антитело. Ну почти одни. Вокруг шныряет парочка хелперных клеток CD4 – точнее, несколько фолликулярных Т-хелперов. Как генералы, они следят за тем, чтобы действительно были созданы идеальные антитела и чтобы никто не халтурил. Есть также несколько дендритных клеток, которые также наблюдают за процессом и контролируют образование антител.

Здесь случается нечто уникальное для организма: намеренно происходят различные мутации. Хотя в остальном наш организм тщательно следит, чтобы не возникало никаких отклонений, поскольку в противном случае неминуем рак, здесь образование мутаций даже приветствуется. Антитела шлифуются, совершенствуются в целях большей их эффективности. Создаются сотни версий, а выживают только лучшие. После появления новой версии все участники процесса тестируют ее на способность к сцеплению. Может, оно стало лучше? Если нет, то потомство антител, которое больше не подлежит использованию, в наказание лишается любви. Они отмирают, поскольку не получают сигналов о том, что они по-прежнему нужны. Однако в конечном счете идеальные антитела IgG «затачиваются» до предела и продолжают улучшаться в ходе инфекционного заболевания. Этот процесс называют соматической мутацией. При длительно текущих инфекциях, таких как ВИЧ, могут быть изменены до 50 % сегментов генов, кодирующих части антитела. Происходят постоянное совершенствование и непрерывная настройка оружия.

В-лимфоциты также развиваются. Лучшие из них превращаются в плазматические клетки. Такие крупные клетки могут производить большое количество подходящих антител за короткое время. Некоторые из них становятся ячейками памяти. Они сохраняются для того, чтобы организм знал, как производить хорошие антитела в будущем. В-лимфоциты размножаются и размножаются, пока не останется свободного антигена. Неудивительно, что при сильной инфекции такой лимфатический узел может вырасти до значительных размеров. Вам это знакомо: опухшее горло из-за ангины или боль в паху, потому что в рану на ноге попала инфекция. Это болезненные, но положительные последствия функционирования нашей иммунной системы.

Выработку и действие антител также называют гуморальным иммунным ответом – но не потому, что это так смешно, а потому что латинское слово [h]umor означает «влага»^[9]. Итак, антитела находятся в тканевой жидкости. Тут немного осталось от гуморальной теории Гиппократа о четырех жизненных жидкостях. Греческий врач предполагал, что у больного человека нарушен баланс четырех жизненно важных веществ: белой желчи, черной желчи, крови и слизи. Наука, конечно, верит не в жизненно важные соки, а скорее в тонко настроенную систему иммунных клеток, которые работают вместе для защиты организма.

Рожденные убивать, или Естественные клетки-киллеры

Уже само название не предвещает ничего хорошего для патогенных микроорганизмов. В то время как клетки приобретенной иммунной системы еще созревают, учатся и тренируются, естественные клетки-киллеры уже атакуют. Они объединяют усилия врожденной и приобретенной иммунных систем.

Естественные клетки-киллеры, или сокращенно NK-клетки, рождены, чтобы убивать. Это совсем не та клетка, которую хотелось бы встретить в темноте между печенью и селезенкой. Естественным клеткам-киллерам не нужен приказ от дендритных клеток, и им не требуется сложным образом идентифицировать, кого там они собираются атаковать. Они образуют первую линию обороны, особенно при противодействии вирусам, которые нападают на невинные клетки организма. NK-клетки распознают молекулы HLA на поверхности клеток, когда те протягивают им свою «руку», типа «дай пять», подобно спортсменам. Если рукопожатие не состоялось или если молекул меньше, чем ожидают клетки-убийцы, они становятся подозрительными, так как известно: если вы не хотите здороваться, значит, вам есть что скрывать. И это так, потому что некоторые вирусы снижают функцию рецептора. Клетка-убийца, однако, быстро расправляется с подозреваемым: она приносит клетку в жертву в надежде, что уничтожает вместе с ней и вирус.

Однако не только при отсутствии молекул HLA, но и когда, например, к ним прикрепляются части чужеродного вируса, клетки сразу же идут в расход. NK-клетка совершает свое черное дело через страстный смертельный поцелуй. Обеими губами она плотно обхватывает измененную клетку, а затем проделывает отверстие в ее мембране. Прежде чем пораженная клетка осознает, что с ней происходит, все уже случилось. Клетка-убийца уже выдыхает в нее молекулы смерти через поры. Клетка подрагивает некоторое время и умирает. А вместе с ней и вирусы, которые потенциально могут находиться внутри нее.

Эти мстители часто работают в одиночку. Но, как мы увидим, они также могут объединяться с другими иммунными клетками. NK-клетки – любимое дитя иммунологических исследований, поскольку их двойственная природа делает их ключевым элементом в понимании сложного иммунного ответа организма. Естественные клетки-киллеры распознают паттерны, которые позволяют принять решение: эндогенный или экзогенный. Однако по гораздо более точному принципу «замок и ключ» работают не они, а приобретенная система.

Тем не менее NK-клетки, как и B- и T-клетки, могут быть оснащены рецепторами, настроенными на определенные чужеродные элементы, и они также развивают иммунную память, подобно другим компонентам приобретенной иммунной системы. И все-таки они не специализируются на отдельных типах нападающих агентов, несмотря на свою патогенную память, а остаются универсалами на протяжении всей своей жизни. Точные причины этого неизвестны. Одна из теорий, называемая гипотезой отсутствующего «я», объясняет это так: задача NK-клеток – не только уничтожать, но и защищать.

Естественные клетки-киллеры – это гиперактивные солдаты, постоянно стоящие наготове с заряженным оружием. Они стреляют во всех, кто не произнес на счет «три» заранее заготовленный пароль. Паролем является молекула, которая находится почти на всех собственных клетках организма. Если количество таких молекул снижено по причине инфицирования или маскируется пептидами патогена, NK-клетка не видит причин для пощады. Подобно Т-лимфоцитам CD8⁺, они активно поддерживают самоубийство поврежденных патогеном клеток. Кроме того, NK-клетки могут быть активированы различными антителами – с обоюдной выгодой. Антитело ищет подходящий антиген для связывания, но не может убить его само. Вместо этого оно вызывает естественную клетку-киллер и даже обещает доставить ее на стрельбище. NK-клетка использует антитело в качестве запасной руки, чтобы занять наилучшую позицию для стрельбы. Идеальное заказное убийство.

Битва выиграна

Возвращаемся к коже, куда бактерии вторглись несколько дней назад. Почти все только что упомянутые клетки иммунной системы активировались. Кто-то в большей, кто-то в меньшей степени. Макрофаги, моноциты и нейтрофилы немедленно вышли на поле боя. Они окружили патогены, захватили их с помощью ДНК, поглотили их, запечатали и убили. Они забили тревогу, послали медиаторы и отрегулировали температуру в сторону повышения. Дендритная клетка, захватывая части патогена, конечно, тоже подает сигнал тревоги, но в первую очередь раздирает патоген на кусочки с помощью своих «рук» – HLA I и HLA II – и передает их в распоряжение T-лимфоцитам CD4⁺, T-лимфоцитам CD8⁺ и B-лимфоцитам. Затем В-лимфоциты и, в частности, Т-лимфоциты CD4⁺ активизируются для формирования наилучшего ответа. Антитела нейтрализуют заразу и привлекают другие иммунные клетки для выполнения уже их работ.

Т-лимфоциты CD8⁺ менее активны. Обычно они предпочитают бороться с вирусами. На следующее утро после боя вокруг лежат обломки клеток и тканей. Иммунная система победила. Покраснение тканей все еще заметно, в теле все еще жар, и поры все еще открыты. Груды трупов лежат на поле боя: погибшие иммунные клетки среди мертвых бактерий. Некоторые захватчики окружены, другие – в убийственных сетях нейтрофильных гранулоцитов. Нейтрофилы и моноциты встают заградотрядами вокруг поля брани, чтобы не выпустить ни одного потенциально выжившего захватчика. Все, что находится внутри круга, будет уничтожено. Вокруг жужжат макрофаги. Они поедают трупы. Несвязанные антитела все еще рыскают в поисках мишени.

Постепенно возвращается спокойствие. Избыток антител постепенно расщепляется в печени. Сохраняются некоторые из них. Кто знает, для чего еще они могут пригодиться. Злоумышленник может все еще скрываться где-то в теле. Еще живые нейтрофилы, естественные клетки-киллеры и моноциты снова распределяются по организму. Они больше не нужны на поле боя. Они делают то, что делают всегда, – снуют по тканям в поисках новой инфекции. Вполне возможно, что они срочно потребуются в других местах. Клетки-киллеры CD8⁺, клетки-хелперы CD4⁺ и B-лимфоциты также закончили свою работу. Это была их единственная задача в жизни – точно отреагировать на конкретный патоген именно с такой структурой. В ходе боя они размножились до чрезвычайно большого количества, чтобы целая армия из них столкнулась лицом к лицу с патогеном. Теперь их стало слишком много. Пора их сокращать. У большинства из них нет иного выбора, кроме как покончить жизнь самоубийством. Немногих пощадят. Они выживут и будут жить как долговременная память, запомнив точную структуру врага и идеальную реакцию антител, готовясь к следующей встрече. В конце концов, в следующий раз все должно пройти немного быстрее.

Часто так и бывает. Ждать приходится недолго. В нужное время иммунная система дает отпор – немедленно. Вы заметите это по тому, что совсем ничего не заметите. Была ли то инфекция, можно понять по огромному количеству антител. Но обычно у вас ни температура не поднимается, ни воспаление не начинается. Вы даже не почувствуете себя больными.

Часто, но, к сожалению, не всегда. Неразгаданной загадкой иммунной системы остается, почему иногда происходит запоминание, а иногда нет, почему некоторые вакцины приводят к пожизненному иммунитету, а другие защищают человека только на определенный период; почему порой следствием вакцинации становится такой же сильный иммунитет, какой дала бы лютовавшая инфекция, а в других случаях – нет. Мы видим, что, несмотря на прогресс в иммунологии, еще многое предстоит сделать, чтобы полностью раскрыть секреты иммунной системы.