Читать книгу: «Кофеин и здоровье»

© Безуглов Э. Н., Ачкасов Е. Е., Вахидов Т. М., текст, 2024

© Издательство «Спорт», издание, оформление, 2024

* * *

Э. Н. Безуглов – к.м.н., председатель медицинского комитета РФС, руководитель медицинского штаба ПФК «ЦСКА», доцент кафедры спортивной медицины и медицинской реабилитации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет), заведующий лабораторией спорта высших достижений Сеченовского университета.

Е. Е. Ачкасов – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой спортивной медицины и медицинской реабилитации, директор клиники медицинской реабилитации ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет), член наблюдательного совета РАА РУСАДА.

Т. М. Вахидов – научный сотрудник Лаборатории спорта высших достижений ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет).

Определение

Кофеин (coffeinum, 1,3,7-триметилксантин или 3,7-дигидро-1,3,7-триметил-1Н-пурин-2,6-дион) – пуриноподобный алкалоид из группы метилксантинов с психостимулирующей активностью, содержащийся в чае (Thea sinensis), кофе (Coffea arabica), какао (Theobroma cacao), коле (Cola acuminata) и некоторых других растениях. В клинической медицине кофеин относится к общетонизирующим средствам, психостимуляторам, стимуляторам дыхания и используется при оказании экстренной помощи.

Метилксантины – группа фитохимических веществ, полученных из пуринового основания ксантина. Наиболее изученными на данный момент являются природные метилксантины – кофеин, теофиллин и теобромин, а также синтетические метилксантины – пентоксифиллин и пропентофиллин. Данная группа веществ активно применяется при лечении заболеваний бронхолегочной, сердечно-сосудистой и нервной систем.

Кофеин и родственные ему алкалоиды (теофиллин и теобромин) являются «вторичными метаболитами» – фито-химическими веществами, не играющими ключевой роли в первичных метаболических процессах растений, но которые можно назвать природными пестицидами, повышающими общую способность растений к выживанию при взаимодействии с окружающей средой [Kennedy et al., 2022]. Синтезируются данные вещества преимущественно в тех частях растений, которые чаще всего подвергаются попыткам поедания со стороны различных животных, выполняя, за счет придания этим частям растения горького вкуса, сдерживающую роль. Таким образом, в чайных растениях кофеин в основном образуется и накапливается в листьях, а не в семенах и плодах: его содержание в молодых чайных листьях составляет 2–3 % от сухого веса и этот показатель даже выше, чем в листьях кофе.

В XXI веке кофеин является одной из самых популярных и широко потребляемых субстанций во всем мире. Потребление кофе в мире в 2020–2021 годах составило около 10 миллионов тонн, и, например, в США более 90 % взрослых употребляют его в средней суточной дозе не менее 200 мг [Frary et al., 2005].

Важно помнить, что в кофе – одном из самых популярных кофеинсодержащих продуктов, помимо кофеина содержится более чем 800 летучих соединений, в том числе, хлорогеновая кислота [Nieber 2017].

Такая популярность кофеина, вероятнее всего, обусловлена как определенными традициями и вкусом, так его тонизирующим эффектом. Его основным натуральным источником являются зерна кофе, однако он также может присутствовать в других растениях, включая чайные листья, орехи колы, ягоды гуараны и какао-бобы. Кофеин может содержаться и в энергетических безалкогольных и алкогольных напитках, жевательных резинках и лекарственных средствах [Rodak et al., 2021]. Регулярное употребление кофеина можно считать привычкой, но необходимо помнить, что в некоторых ситуациях, она может переходить в зависимость [Meredith et al., 2013; Anderson et al., 2012].

Содержание кофеина в продуктах варьируется в очень широких пределах и зависит от производителя и используемого сырья. Это связано с тем, что в конечном продукте он может оказаться двумя способами: добавлен в процессе приготовления (кофеин, добавляемый в продукты, обычно получается методом декофеинизации) или изначально находиться в используемом ингредиенте [Nieber 2017]. Важное значение при проведении различных исследований, связанных с эффектами кофеина, имеет и оценка его потребления. Для этого наиболее часто используются специальные опросники, например, в научных исследованиях используется опросник «Caffeine Consumption Questionnaire-Revised» (CCQ-R), который имеет подтвержденные надежность и валидность [Jessica et al., 2016].

История применения кофеина

История кофеина насколько интересна, настолько и окутана множеством мифов, что не всегда позволяет отделить правду от вымысла, но делает изучение этого вопроса не менее интересным. Например, одна из версий гласит, что психостимулирующее действие кофеина было обнаружено пастухом, который заметил, что овцы, наевшиеся ягод дикого кофе, были более энергичными (“…his goats dancing joyously around a dark green leafed shrub with bright red cherries.”). Вскоре он сам попробовал эти ягоды и ощутил эффекты, которые в настоящее время связывают со стимуляцией центральной нервной системы [Heckman et al., 2010]. Уже в XIX веке на рынке начали появляться содержащие кофеин коммерческие газированные напитки “Dr. Pepper”, “Coca-Cola” и “Pepsi-Cola”, и до сих остающиеся очень популярными [Drewnowski et al., 2016].

Несмотря на то, что сообщения об использовании кофе датируются IX веком, длительное время (до середины XIX века) кофеин воспринимался только как пищевой компонент. Соединение было впервые выделено в 1819 году немецким исследователем Фердинандом Рунге по просьбе профессора химии и технологий Иоганна Вольфганга Дёберейнера и философа Вольфганга фон Гёте и получило название «kaffein», но позже было включено в медицинский словарь под названием «caffeine» на английском языке [Weinberg, A.; Bealer, B.K., 2001]. В последующие годы (1827–1865) кофеин иногда изолировалось из других растений под разными названиями: например, теин.

Химическая структура кофеина была впервые предложена в 1875 году Людвигом Медиком (1847–1915), который вывел ее из уже известного чистого соединения [Meusinger R., 2009]. Структуры кофеина и других метил-ксантинов были описаны в 1882 году Германом Эмилем Фишером в серии исследований по синтезу пуринов, которые в последующем были процитированы в его трудах, получивших Нобелевскую премию по химии в 1902 году [Fischer, E., 1881].

Кофеин активно используется и в клинической медицине – его эффекты позволяют отнести его сразу к нескольким фармакологическим группам, таким как общетонизирующие средства, психостимуляторы и стимуляторы дыхания. В настоящее время его применение одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), в том числе, при лечении апноэ недоношенных, профилактики и лечении бронхолегочной дисплазии у недоношенных [Schmidt et al., 2006, Mathew 2011]. Кофеин (и другие метилксантины) используются для этих целей уже более сорока лет, а их позитивный эффект подтвержден результатами многочисленных исследований. Эффекты использования кофеина при апноэ недоношенных связаны с конкурентным антагонизмом к аденозиновым рецепторам первого и второго типов. Протокол терапевтического применения кофеина при лечении данной патологии состоит из нагрузочной дозы 20 мг/кг массы тела с последующим переходом на поддерживающую суточную дозу 5–10 мг/кг массы тела и не связан с возникновением серьезных побочных эффектов в краткосрочной перспективе [Miao et al., 2022]. Однако по данным FDA существуют случаи развития некротизирующего энетероколита на фоне приема метилксантинов [New drug application: CAFCIT (NDA) 020793. Washington, D.C.: Food and Drug Administration, 2000.; Abdel et al., 2019]. В то же время согласно результатам обзора Moresco и соавт., опубликованного в 2023 году в базе данных Кокрейновской библиотеки, нельзя утверждать, что применение кофеина при лечении апноэ и профилактики/лечении бронхолегочной дисплазии у недоношенных по сравнению с другими метилксантинами имеет более значимую эффективность и безопасность [Moresco et al., 2023].

К использованию, неодобренному FDA, при этом с доказанной эффективностью и безопасностью можно отнести повышение физической работоспособности, купирование эпизодов головной боли на фоне приступа мигрени и после дуральной пункции (нейроаксиальной анастезии) (Postdural puncture headache (PDPH)) (нейроаксиальной анастезии) [Guest et al., 2021, VanderPluym et al., 2021, Basurto et al., 2015, Siegler et al., 2022]. Также в настоящее время ведутся дискуссии о применении кофеина в качестве комплексной терапии некоторых неврологических состояний и нейродегенеративных заболеваний [Santos et al., 2010, Arendash et al., 2006, Zheng et al., 2023].

Чай

Люди употребляли кофеин в виде заваренного чая в Китае еще почти 5000 лет назад. Согласно легенде, император Шен Нунг сорвал листья с ближайшего куста и бросил их в кипящую воду (по другой версии листья случайно попали в котёл с кипящей водой с порывом ветра) [Fredholm et al., 2011]. Достоверно же известно, что чай начали выращивать около 2100 лет назад, хотя есть мнение что это произошло гораздо позже – в 750 году нашей эры [Lu et al., 2016]. В настоящее время можно утверждать, что чай является вторым по популярности (после воды) напитком в мире.

Каждый день в мире выпивается более 2 миллиардов чашек чая, который имеет красивое научное название – camellia sinensis. Он выращивается в промышленных масштабах более чем в 60 странах, а его ежегодный урожай составляет около 5 миллионов тонн листьев.

Первое место в мировом рейтинге по объему производства чайной продукции занимает Китай (около 3,3 миллионов тонн в год), второе место – Индия (около 1,4 миллиона тонн в год), третье – Кения (около 0,6 миллиона тонн в год).

Самый высокий уровень потребления чая наблюдается также в Китае – 3 миллиона тонн в год. Второе и третье места принадлежат Индии и Турции-1.16 и 0.25 миллиона тонн в год соответственно. Россия находится на пятом месте с показателем 0.13 миллиона тонн.

Распространение производства и потребления чая из Китая в другие страны мира хорошо задокументировано. Известно, что чай был завезен в Японию буддийскими священниками примерно в 1200 году, а в Европу он попал благодаря голландцам в начале XVII века. До середины XIX века чай попадал в Европу только из Китая, но на фоне все более частых конфликтов, приведших к опиумным войнам, англичане начали выращивать чай в Индии.

Одним из самых важных вопросов, связанных с историей распространения чая, является вопрос его одомашнивания, которое, очевидно, произошло еще до того, как начали появляться первые письменные подтверждения этого факта. Считается, что в Китае чай изначально использовался как лекарственное средство, вероятно, как мягкий стимулятор и уже позже начал использоваться как приятный на вкус ароматный напиток. При этом первое точное упоминание о чае, содержится в тексте трудового договора, заключенного около 2000 лет назад. В нем было указано, что «одной из вещей, которую должен сделать слуга» было посещение рынка для покупки чая для своего хозяина. Самые ранние археологические свидетельства чаепития относятся к аналогичному временному периоду. В 2016 году характерные молекулярные компоненты чая были обнаружены в растительном материале, собранном в северо-восточном Китае и Тибете: с помощью радиоуглеродного анализа был определен «возраст» этих компонентов: им было около 2100 лет.

В настоящее время насчитывается около 1500 сортов чая, которые традиционно группируются на китайский (Camelia sinensis var. sinensis) чай и индийский (Camelia sinensis var. assamica) чай, который назван в честь региона Ассам в Индии, где его впервые начали выращивать. Листья китайского чая мельче, чем у ассамского, и он лучше переносит низкие температуры.

Полезные свойства чая в основном обусловлены его вторичными метаболитами, которые являются продуктами биохимических процессов и которые помогают чайному растению выжить. Например, кофеин, который придает чаю стимулирующий эффект, является нейротоксином для насекомых и других беспозвоночных и может обладать антимикробными свойствами, а катехины (соединения, которые придают чаю горечь и, как считается, обеспечивают потенциальную пользу чаепития для здоровья) – это флавоноиды, представляющие собой антиоксиданты, которые помогают растениям справляться с окислительным стрессом. Некоторые другие компоненты чая также обеспечивают защиту растений от травоядных животных или защищают их от ультрафиолетового излучения.

Широко известны противовоспалительные и сильные антиоксидантные свойства эпигаллокатехина галлата – известного полифенола и одного из наиболее распространенных катехинов в экстракте зеленого чая [Sakurai et al., 2020].

В текстах о чае, датируемых еще VIII веком, указывается, что его часто готовили с дополнительными ароматизаторами, такими как лук, имбирь, соль или апельсины, что позволяет предположить, что его вкус в то время значительно отличался от того, к чему привыкли люди уже в последние века. Привычный вкус чая был получен уже позже благодаря инновациям в обработке листьев – эти методы позволили производить зеленый, белый, черный чаи и улун из одного и того же растения.

Производство чая в Индии сосредоточено на «больших плантациях, промышленной переработке и более централизованном контроле качества, в то время как в Восточной Азии чай выращивается в основном на небольших фермах». Исследователи и фермеры постоянно стараются внести какие-либо изменения во вкус традиционных сортов и создать новые, например, с большей концентрацией теанина и меньшей концентрацией катехинов или сорта с пурпурными листьями.

При этом на вкус чая могут влиять и самые неожиданные факторы. Например, зеленокрылые цикады (чайные зеленые кузнечики) – насекомые, питающееся чайными листьями. Около ста лет назад фермеры, выращивающие чай, обнаружили, что из сохранившихся листьев после «набегов» цикад получается превосходный чай. Это связано с тем, что на нападение этих насекомых чайные растения реагируют выделением ряда защитных веществ, которые привлекают прыгающих пауков, являющихся самой главной опасностью для цикад. Эти вещества и придают оставшимся чайным листьям приятный медовый и фруктовый ароматы, которые сохраняются в обработанном чае и значительно повышают его ценность: этот сорт чая имеет множество названий (Пэн Фэн, Бай Хао Улун, Формоза Улун, Тайваньская Бабочка, «Восточная красавица»), его оригинальные варианты производятся только на Тайване.

В Россию чай попал из Китая в 1638 г., когда его привезли ко двору царя Михаила Федоровича Романова в качестве подарка, и до конца века его употребляли в России только в качестве лекарственного средства. В России существовало два основных вида чая: караванный (он же кяхтинский) и кантонский. Первый из них везли сухопутными маршрутами по Великому чайному пути, а кантонский вывозился по морю из Китая и затем уже через Европу попадал в Россию.

Перевозка чая было чрезвычайно опасным делом: по пути караваны часто грабили так называемые чаерезы. В отличие от других товаров – фарфора, сукна, которые можно было детально описать и затем в случае кражи идентифицировать, следы чая после пересыпки в новую тару бесследно терялись, и обнаружить грабителей было практически невозможно. По этой причине крестьяне, нанятые купцами для перевозки чая, собирались в большие группы, чтобы была хоть какая-то возможность отбиться от грабителей.

Тем не менее, несмотря на все опасности, поставки чая в Россию стремительно росли. К концу XVIII века они составляли 30 % всего русского импорта из Китая, а к середине XIX века достигли 90 %.

Кофе

Слово «кофе» происходит от «qahva» и является просто словом, обозначающим напиток, приготовленный из растений. Первая информация о начале потребления кофе связана с Эфиопией и Йеменом, в честь одного из городов которого (Мокко) был назван один из самых известных видов кофейных напитков.

В настоящее время кофе выращивают в 50 различных странах по всему миру. По данным международной организации кофе (International Coffee Organization, ICO) первое место в мировом рейтинге стран-производителей кофе занимает Бразилия с показателем 4,1 миллиона тонн в год (80 % арабики и 20 % робусты), на втором месте находится Вьетнам с показателем около 1,7 миллиона тонн в год (5 % арабики и 95 % робусты), на третьем месте расположилась Колумбия с показателем свыше 0,85 миллиона тонн в год (100 % арабики).

По данным международной организации кофе (International Coffee Organization, ICO) самый высокий уровень потребления кофе в 2020 году отмечался в Соединенных Штатах Америки (1,6 миллиона тонн в год). Второе и третье места принадлежат Бразилии и Японии – 1,6 и 0,4 миллиона тонн в год соответственно. В России данный показатель находится на уровне 0,3 миллиона тонн в год.

Первоначальные сообщения о применении кофе в качестве пищевого продукта датированы IX веком. Изначально бобы кофе ели сырыми или после обжаривания в сливочном масле. В современном же виде (обжаренном, молотым и сваренным) кофе, вероятнее всего, начали использовать в уже упомянутом городе Мокко в конце XIV – начале XV веков. Употребление кофе быстро заняло важную роль в мусульманских странах, в том числе за счет его способности поддерживать бодрость верующих во время выполнения ночных религиозных ритуалов. Кофе рассматривался как ниспосланная небом замена алкоголю, употребление которого было ограничено [Wolf et al., 2008].

В настоящее время, можно считать убедительно доказанным, что изначально зерна кофе употреблялись в пищу – их измельчали и смешивали с жирной пастой в качестве придающей бодрости пищи в путешествии.

В середине XVI века в Константинополе появились первые кофейни, которые очень быстро приобрели большую популярность. Они назывались «квавех ханех» и превратились в центры культуры и интеллектуальной деятельности. По этой причине они также получили название мектеб-и-ирфан («школа мудрых»). В Турции употребление кофе, как правило, приводило к снижению употребления опиатов и поощрялось большинством должностных лиц.

Популярность кофе в Европе в XVIII веке была отмечена знаменитой «Кофейной кантатой», которую сочинил Иоганн Себастьян Бах в 1732 г. в Лейпциге.

Употребление кофе широко распространилось на всех территориях, где тогда было высоко влияние мусульманской культуры: в Испании, Северной Африке, Турции и странах Балканского полуострова. О проникновении кофе в массовую культуру того времени свидетельствует его распространенное употребление среди женщин. Например, отсутствие достаточного количества кофе для жены (или жен) могло быть причиной расторжения брака. В начале XVIII века французы начали выращивать кофе на Мартинике, откуда его производство распространилось в Южную Америку. Когда американские колонисты стали рассматривать чай, как символ несправедливого имперского правления, легкая доступность кофе помогла ему стать заменяющим напитком. Кофе за несколько сотен лет стал неотъемлемой частью мировой культуры и одним из наиболее активно продаваемых продуктов питания [Fredholm et al., 2011].

Какао и мате

В отличие от кофе и чая эти источники кофеина имеют латиноамериканское или центральноамериканское происхождение. Какао-бобы культивировались еще племенами майя, затем они стали частью культуры тольтеков и ацтеков, которые и познакомили с ними испанцев. Майя и ацтеки употребляли шоколад в различных торжественных ситуациях, пили его, добавляя перец чили, и даже использовали какао-бобы как деньги. После того, как шоколад попал в Европу, он быстро стал очень популярным среди дворянства.

Одним из свидетельств популярности шоколада в Европе было название, которое дал ему великий шведский ученый Карл Линней, разработавший биноминальную систему идентификации видов в XVIII веке. Он назвал его theobroma cacao: последнее слово происходит от слова «дерево» на языке майя, а первое в переводе с греческого языка означает «пища богов».

Теобромин – алкалоид, схожий с кофеином. В шоколаде его содержится значительно больше, чем кофеина. В настоящее время шоколад не воспринимается как сколь-либо значимый источник кофеина, так как он включает значительное количество примесей. Например, в 43-граммовой плитке Hershey содержится всего 9 мг кофеина.

Мате готовят из листьев падуба парагвайского (Ilex paraguariensis) – субтропического двудомного вечнозеленого дерева, достигающего высоты 15 метров, цветущего с октября по ноябрь. Ему требуется высокая влажность в течение всего года: количество осадков не должно быть меньше 1200 мм, но при этом оно менее чувствительно к колебаниям температуры и может выдерживать даже заморозки до -6°C. Слова «йерба мате» происходят из двух языков (испанского и кетчуа) и буквально означают «трава из тыквы», что связано со способом заваривания листьев мате в специальных сосудах, изготовленных из сушеных плодов тыквы. Как и в случае с чаем, лучший продукт получается из молодых, еще нераскрытых листочков.

История начала употребления мате достоверно неизвестна, но его часто связывают с индейцами гуарани, среди которых бытовал миф о том, что мате был подарком шамана странствующему вождю. Испанские колонизаторы быстро переняли эту привычку и начали употреблять этот напиток, а монахи-иезуиты превратили мате в плантационную культуру и в конце XVI века его употребление распространилось вдоль Анд и Рио-де-ла-Платы под названием парагвайский, миссионерский или иезуитский чай. В то же время, в отличие от кофе и чая, его употребление никогда не распространялось далеко за пределы Южной Америки, а после прекращения деятельности иезуитов в 1775 г. плантации, которыми они управляли, были уничтожены и превратились в дикие. И только в середине XX века системное выращивание этих деревьев было возобновлено. Производство йерба мате осуществляется в основном в трех странах: Аргентине (крупнейший производитель), Бразилии и Парагвае. Его объем оценивается примерно в 1,4 миллиона тонн в год, из которых экспортируется лишь менее 5 %. Самое высокое годовое употребление йерба мате на душу населения отмечается в Уругвае (8–10 кг в год), Аргентине (около 5–6 кг в год) и Бразилии (3–5 кг в год) [Gawron-Gzella et al., 2021].

Выращивание и сбор урожая йерба мате осуществляются различными способами и зависит от региона, а сам процесс производства чая йерба мате состоит из нескольких этапов, которые, в зависимости от производителя и желаемого вкуса чая, отличаются продолжительностью, температурой и типом древесины, используемой для обжарки и сушки продукта. Способ употребления йерба мате в каждой южноамериканской стране также разный, что связано с различиями в обычаях коренных южноамериканцев и европейских колонизаторов этих стран.

Традиционный йерба мате варится в сосудах под названием «matero», изготовленных из тыквы, дерева или фарфора. Сухую смесь засыпают в matero в количестве 1/4 или чуть больше от его объема, заливают водой температурой 65–80°C примерно до 2/3 объема сосуда и оставляют на 3–5 минут. Напиток пьют через трубочку, называемую «бомбилья». Смесь можно заливать водой много раз (до 6–7) пока она не потеряет свой вкус.

В Парагвае и юго-западной Бразилии популярным напитком является «терре», который готовится путем заливки листьев падуба холодной водой и часто подается с лимоном или другими цитрусовыми.

Фармакология кофеина

Кофеин попадает в человеческий организм двумя способами – парентерально и перорально. Первый из способов используется при оказания неотложной помощи, в то время как наиболее частым, несомненно, является второй из них. Существуют множество разных форм кофеина для перорального применения, среди которых можно отметить таблетки, шоты, капсулы, порошок, напитки, жевательные резинки, пастилки и батончики [Wickham et al., 2018]. После перорального приема всасывание кофеина обычно происходит в течение 45 минут (в диапазоне от 30 до 120 минут) в желудке (20 %) и тонком кишечнике (80 %), а максимальная концентрация в плазме достигается в диапазоне от 15 до 120 минут [Nieber et al., 2017; dePaula et al., 2019]. Он обладает быстрой и полной биодоступностью, достигающей 99 %, и, хотя при одновременном приеме с пищей возможно замедление его всасывания, в любом случае оно происходит полностью. Элиминация же происходит через почки (при этом около 3 % кофеина может выводиться в неизменном виде) [Grzegorzewski et al., 2022].

Возможна трансдермальная доставка кофеина в виде пластырей для сокращения суточного потребления кофеина (по аналогии с никотиновым пластырем). Рядом исследователей предлагается трансдермальное применение кофеина в дерматологии с целью борьбы с гиноидной липодистрофией (целлюлитом), андрогенной аллопеции и для улучшения косметических свойств кожи, однако, научные данные, подтверждающие эффективность данного применения, ограничены [Hernandes et al., 2021; Visconti et al., 2020.].

Кофеин почти исключительно метаболизируется в печени ферментной системой цитохрома Р-450 изоформы 1A2 (CYP1A2) до параксантина (около 80 % первичных метаболитов), а также теобромина и теофиллина с последующим участием N-ацетилтрансферазы 2 и ксантиноксидазы. Как правило, другие изоформы цитохрома включаются при высоких концентрациях (миллимолярных), чего не происходит при обычном потреблении кофеина. Данную особенность метаболизма кофеина используют для метаболического фенотипирования и тестирования функции печени.

Как правило, кофеин не подвергается пресистемному метаболизму [отсутствие эффекта первого прохождения через печень (first pass effect)], а его распределение, за счет амфифильности молекулы, происходит по всему организму и сопровождается связыванием с белками в диапазоне от 10 % до 35 % [Willson et al., 2018].

Необходимо помнить, что на процессы фармакокинетики и, возможно, на системные эффекты кофеина могут влиять различные факторы, в том числе содержание жира в организме, возраст, курение, прием других лекарственных препаратов, заболевания печени или нарушения функционирования ферментативной системы. Долгое время считалось, что определенную роль играет и пол, однако в настоящее время данные исследований высокого методологического качества не подтверждают сколь-либо существенной разницы в эргогенном воздействии кофеина у мужчин и женщин [Jimenez et al., 2021; Grgic et al., 2021].

Фармакодинамика кофеина

В основе эффектов кофеина находится как стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга, так и прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. В высоких дозах он облегчает межнейрональную проводимость на уровне спинного мозга, усиливая спинномозговые рефлексы, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру (в том числе, обуславливая, развитие бронходилатирующего эффекта) и стимулирующее на поперечнополосатую мускулатуру, повышает секреторную активность желудка и оказывает умеренное диуретическое действие. Однако, несмотря на, казалось бы, значительную изученность всех нюансов фармакодинамики кофеина, до сих пор остается не до конца решенным вопрос о всем многообразии возможных механизмов действия кофеина, обеспечивающих его эргогенные эффекты [Giraldez-Costas et al., 2023]. Так, согласно базе данных биологически активных молекул, обладающих лекарственно подобными свойствами (ChEMBL), до настоящего времени было исследовано не менее трехсот возможных фармакологических мишеней для кофеина, в отношении многих из которых, выдвинутые исследователями гипотезы, не подтвердились, а некоторые из них до сих пор находятся в процессе изучения [Faudone et al., 2021]. Самой изучаемой и убедительно подтвержденной мишенью для кофеина можно считать аденозиновый рецептор, по отношению к которому он проявляет свой антагонизм [Rodak et al., 2021]. Благодаря данной активности, кофеин способен снижать утомляемость и/или сонливость, а также совместно с модуляцией активности других нейромедиаторов влиять, в том числе, на мотивацию [Meeusen et al., 2013].

Существуют и другие объяснения эргогенного действия кофеина, например, снижение восприятия боли и плацебо-эффект, вмешательство в метаболические пути организма, а также новое и достаточно интересное объяснение – регуляция секреции миокинов [Beedie et al., 2010; Takada et al., 2022]. При этом известно большое количество факторов, в том числе конституционных, которые могут модифицировать эргогенные эффекты кофеина [Pickering et al., 2019].

Кофеин относится к группе прямых психостимуляторов и в основе его психостимулирующего действия находится взаимодействие разных структур головного мозга совместно с активацией большого количества нейромедиаторов и биологически активных веществ. Однако наибольшую активность кофеин проявляет по отношению к пуринергической системе – система межклеточной передачи сигнала при помощи пуриновых нуклеотидов и нуклеозидов.

На сегодняшний день идентифицированы 3 основных группы пуриновых рецепторов – P1, P2X, P2Y с соответствующими лигандами к ним – аденозин/ATP, ADP/UDP/ UTP, UDP-глюкоза/ATP соответственно. В контексте фармакологических эффектов кофеина ключевую роль играют аденозиновая пуринергическая система и рецепторы типа P1, так как их эндогенным лигандом является аденозин, а кофеин является его конкурентным антагонистом (рис. 1).

Рецепторы аденозина сопряжены с G-белком (GPCR) и при взаимодействии с лигандом осуществляют передачу информации через систему вторичных мессенджеров.

Рис. 1. Структурное сходство аденозина и кофеина, определяющее антагонизм данных молекул

Таблица 1. Виды аденозиновых рецепторов, их локализация и механизм передачи сигнала

Обозначения: G_s, G_j, G_o, G_q, G₁₁ – соответствующие типы G-белков; ↓/↑ – снижение/повышение концентрации; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; PLC-β – фосфолипаза C бета [Burnstock 2018].

В центральной нервной системе аденозин выполняет ингибирующую функцию, регулирует функцию синапса и процессы высвобождения нейротрансмиттеров, влияет на возбудимость нейронов и опосредует синаптическую пластичность. Важный вклад он вносит в процессы обучения и памяти и в том числе, является компонентом ноцицептивной системы [Zarrinmayeh et al., 2020, Tozaki-Saitoh et al., 2022]. В периферических тканях аденозин способен воздействовать на сердечно-сосудистую систему, оказывая отрицательный ино/хромо/дромотропный эффекты, а также регулируя сосудистый тонус (вазодилатирующий эффект), и воздействуя на обмен холестерина [Reiss et al., 2019]. Аденозиновые рецепторы также способны экспрессироваться на поверхности тромбоцитов, регулируя процессы агрегации. Именно поэтому некоторые исследователи предлагают их в качестве новых мишеней для антритромбоцитарной терапии в случаях, когда терапия, направленная на антагонизм других пуринергических рецепторов, неэффективна [Wolska et al., 2019]. Также аденозин оказывает своё действие на почки и водно-электролитный баланс – снижает скорость клубочковой фильтрации и, ингибируя синтез ренина, задерживает хлорид натрия в организме [Vallon et al., 2006]. Уже длительное время существует предположение, что аденозин связан с гиперемией и усталостью после физической нагрузки, а сами упражнения (длительно повторяющиеся акты физической деятельности) способны модулировать пуринергическую систему и регулировать ответ тканей [Cardoso et al., 2021].

Аденозин даже называют «ответным метаболитом». Это связано с повышением его уровня на фоне тканевой гипоксии и ишемии (в т. ч. при развитии инфаркта миокарда) или физической активности из-за снижения внутриклеточного АТФ.

Соответственно, его дальнейшие регулирующие и защитные функции связанные с активацией выполняет посредством активации собственных рецепторов, что, например, приводит к снижению потребности в кислороде, увеличению доставки кислорода и стимуляции ангиогенеза, что и является важными параметрами ишемического прекондиционирования [Borea et al., 2018].

Основной механизм образования аденозина (вне клетки) – это дефосфорилирование его предшественников (АТФ, АДФ, АМФ), высвобождаемых клетками в условиях стрессорного воздействия. Этот процесс последовательно происходит при помощи двух ферментов – эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (CD39) и экто-5’-нуклеотидазы (CD73).

Рис. 2. Физиологическая роль аденозина при физической нагрузке и развитии тканевой гипоксии/ишемии. «VEGF» – фактор роста эндотелия сосудов [Borea et al., 2018]

В физиологических условиях синтез аденозина происходит внутри клетки за счёт гидролиза АМФ и S-аденозилгомоцистеина (SAH) под действием гидролазы-S-аденозилгомоцистеина либо из АТФ в ходе целого каскада реакций, включающего в себя: аденилатциклазно-опосредованный путь образования цАМФ, образование АМФ за счёт фосфодиэстеразы, образование аденозина за счет цитоплазматических 5-нуклеотидаз с возможным обратным превращением в цАМФ через промежуточный метаболит – инозин посредством аденозиндезаминазы и аденозинкиназы. Транспорт аденозина осуществляется за счет двух семейств гидрофильных транспортеров – катионсвязанных концентрирующих нуклеозидных транспортеров и энергозависимых уравновешивающих нуклеозидных транспортеров. Изоформы первого семейства транспортеров осуществляют двунаправленный транспорт за счет градиента аденозина в то время, как изоформы второго семейства осуществляют поступление аденозина внутрь клетки против градиента за счет энергии, образуемой градиентом натрия. Соответственно в норме транспорт аденозина направлен внутрь клетки, тогда как гипоксия меняет данное направление, что и обуславливает дальнейшую роль аденозина при ишемии [Borea et al, 2018].

В центральной нервной системе (ЦНС) аденозин выполняет ингибирующую функцию, регулируя функцию синапса и процессы высвобождения нейротрансмиттеров, влияет на возбудимость нейронов, опосредует синаптическую пластичность, а также регулирует цикл сон-бодрствование и вносит важный вклад в процессы обучения и памяти, в том числе является компонентом ноцицептивной системы [Reichert et al., 2022; Zarrinmayeh et al., 2020; Tozaki-Saitoh et al., 2022]. Ряд исследователей рассматривает активацию аденозиновых рецепторов и в контексте развития усталости во время и после физических нагрузок [Cardoso et al., 2021]. Предполагается, что благодаря данной активности кофеин способен снижать утомляемость и/или сонливость, а также совместно с модуляцией активности других нейромедиаторов влиять на мотивацию [Meeusen et al., 2013].

Рис. 3. Метаболизм и транспорт аденозина. Обозначения: АТФ – аденозинтрифосфат; АДФ – аденозиндифосфат; АМФ – аденозинмонофосфат; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат; «CD39» – эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза; «CD73» – экто-5’-нуклеотидаза

Воздействие кофеина на аденозиновую (пуринергическую) систему обусловлено тем, что он конкурентно блокирует центральные и периферические A1R, A2_aR, A2BR и A3R (обладает аффинитетом ко всем подтипам аденозиновых рецепторов) (табл. 2). [Kolahdouzan et al., 2017].

Таблица 2. Сродство кофеина и аденозина к аденозиновым рецепторам разных типов, выраженной константой диссоциацией (KD). Чем ниже значение (KD), тем выше сродство лиганда к рецептору и выше прочность связи

Именно данный механизм считается доминирующим в контексте эргогенного действия кофеина. В подтверждение этого утверждения можно привести данные, что у мышей с нокаутом аденозинового (A2A) рецептора не наблюдались эргогенные эффекты кофеина по сравнению с мышами не нокаутированной линии [Aguiar et al., 2020]. Подобный эффект вызывает и введение в организм селективного активатора аденозиновых рецепторов 5’№этилкарбоксамидоаденозина – это приводит к нивелированию повышенной кофеином двигательной активности [Davis et al., 2003]. Помимо плотного распределения в центральной нервной системе, аденозиновые рецепторы также находятся и в органах сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что потенциально может обуславливать развитие таких эргогенных эффектов кофеина, как улучшение кровоснабжения и оксигенации мышц во время выполнения физических упражнений [Lima-Silva et al., 2021].

Существует также предположение о том, что эргогенные эффекты кофеина могут быть связаны с неселективным ингибированием фосфодиэстеразы и/или увеличением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума за счет взаимодействия с рианодиновыми рецепторами, однако роль данного механизма действия на данный момент ставится под сомнение, так как он не всегда развивается при применении его в стандартных дозах [Kolahdouzan et al., 2017].

В истории открытия фосфодиэстеразы, а в последующем и циклических нуклеотидов, кофеин сыграл ключевую роль. Все началось с работ британского врача-физиолога Генри Хайда Солтера в 1886 году. Будучи больным бронхиальной астмой, он заметил, что его дыхание улучшалось после употребления чашки крепкого кофе – это объяснялось неселективным ингибированием ФДЭ, увеличением числа циклических нуклеотидов и расслаблением гладких мышц бронхов. Эффекты, которые развивались при ингибировании фосфодиэстеразы в скелетных мышцах, также приводили бы к увеличению накопления кальция в клетке и улучшению мышечного сокращения. Однако в настоящее время считается, что данный эффект не характерен для кофеина при его применении в стандартных дозах [Nehlig et al., 1992]. И хотя использование в терапии бронхиальной астмы родственного кофеину соединения теофиллина объясняется именно ингибированием ФДЭ, его использование также уже не рекомендуют из-за необходимости применения высоких доз, что обуславливает высокий риск развития побочных эффектов [Cazzola et al., 2020].

Первые данные о возможном влиянии кофеина на саркотубулярную систему и увеличении за счет этого сократительной активности мышечных волокон, были опубликованы еще в середине XX века [Luttgau et al., 1968]. Позже они неоднократно подтверждались, но необходимо помнить, что в подобных исследованиях использовались миллимолярные концентрации кофеина, которые являются супрафизиологическими в отношении человеческого организма [Fryer et al., 1989, Wondmikun et al., 2006]. При рациональном применении кофеина его концентрация в организме находится в диапазоне микромолярных значений (10–70 pmol) в зависимости от принятой дозы (3–9 мг/кг) [Graham et al., 1995] и поэтому не стоит рассматривать значимость подобных эффектов кофеина при его стандартном употреблении – необходимая для этого концентрация достигается при использовании очень высоких доз.

Однако уже в начале XXI века появились исследования, в которых указанный выше эффект был получен при использовании хоть и высоких, но допустимых для взрослых людей дозировок. Так, было продемонстрировано, что при концентрации в 70 pmol кофеин смог напрямую увеличить выходную мощность камбаловидной мышцы [James et al., 2005]. Несмотря на то, что данное увеличение не было высоким, оно было статистически значимым и может играть важную роль, особенно когда речь идет о спортсменах самого высокого уровня. Позже, также используя микромолярную концентрацию кофеина аналогичные данные получили и другие исследователи [Tallis et al., 2012]. По их мнению, это также было связано со способностью кофеина взаимодействовать с саркоплазматическим ретикулумом и повышать содержание кальция в клетке.

Важно помнить, что концентрация 70 pmol все же является верхним пределом, достигаемым употреблением высоких, но нетоксичных доз. Однако наиболее распространенной и безопасной для употребления является дозировка в 3–6 мг/кг, при которой достижение данной концентрации кофеина в организме невозможно [de Souza et al., 2022].

Доза кофеина, необходимая для ингибирования фосфодиэстеразы, должна быть в 20 раз выше той, что можно получить из одной чашки кофе (около 60–100 мг кофеина), а для мобилизации внутриклеточных депо кальция она должна быть выше в 100 раз. Таким образом, достижение данных эффектов возможно только при применении кофеина в сверхвысоких токсичных дозах [Kolahdouzan et al., 2017].

Предлагаются и иные объяснения эргогенного действия кофеина, например, снижение восприятия боли и плацебо-эффект, вмешательство в метаболические пути организма, а также регуляция секреции миокинов [Beedie et al., 2010; Barcelos et al., 2020; Takada et al., 2022]. Известно, что боль и уровень воспринимаемой нагрузки играют ключевую роль во время физической нагрузки и способны ее ограничивать [Furrer et al., 2023; Berger et al., 2023]. Кофеин же известен своим анальгетическим эффектом, а также способностью снижать уровень воспринимаемой нагрузки [Derry et al., 2014; Smirmaul et al., 2017]. Основываясь на этих данных, рядом исследователей было сделано предположения о том, что именно эти эффекты, в том числе, могут обуславливать развитие эргогенного эффекта кофеина [Beedie et al., 2010]. Однако развитие болевого синдрома во время тренировок характерно не для всех видов спорта, что ставит под вопрос ключевую роль данного механизма. При этом несмотря на то, что до сих пор недостаточно данных, подтверждающих их эффективность, широкое использование анальгетиков является доказанным во многих видах спорта [Leyk et al., 2023; Holgado et al., 2018].