Дъявольский ген

Путешествия к болезни

Есть что-то магическое в путешествиях в поисках генетических заболеваний. Поездки Иды Бьянки и Сильвестрони в районы дельты реки По, путешествия в поисках болезни Гентингтона по Венесуэле, обследование бедуинов Авиадом Рацем или работа Бернадетт Моделл с пакистанцами в Англии – все это способствует установлению глубокой связи с народами и их культурами, поскольку для изучения болезней бралась не только кровь, но что-то большее: люди протягивали руку исследователю, как будто прося его отыскать дьявола в их теле.

Ида Бьянки Сильвестрони пишет^{58}:

«В 1946 году начался […] длинный сезон работ в провинции Феррара. […] Необходимо было садиться в поезд, общаться с администрацией, с народом, начинать программы скрининга населения.

[…] Наши исследования, таким образом, достигли четких и важных целей: нахождение очень простого и быстрого средства обнаружения микроцитоза; окончательная демонстрация наследственного механизма, […] возможность ранней диагностики заболевания, уверенность в возможности предотвращения болезни путем избегания зачатия ребенка у двух больных микроцитозом людей.

В поисках очагов микроцитоза в Италии […] в 40-50-х гг. мы смогли обрисовать географическую карту микроцитоза в Италии. […] В 1946 г. мы начали кампании по скринингу в разных регионах Италии. […] Август 1948 года был полностью посвящен первой исследовательской кампании на Сицилии, [где], однако, нам не было оказано никакой помощи и сотрудничества со стороны местных властей. […] Другой большой сложностью было поведение населения; мы думали повторить опыт Феррары, разослав приглашения от лица мэра семейным парам в несколько населенных пунктов провинции Палермо, но приглашения были проигнорированы населением».

Как это похоже на исследования Нэнси Векслер^{59} населения Барранкитас на озере Маракайбо в Венесуэле, на ее отношения с правительством Венесуэлы, с местными общинами в поиске генетической мутации, которая убила ее мать и которой она сама была поражена с вероятностью в 50 %. В Барранкитас болезнь Гентингтона поражает каждого десятого, там есть семьи с 5–6 больными детьми, детьми больных людей, которые зачали их до того, как узнали о том, что сами больны. Все потому, что болезнь Гентингтона проявляется медленно и может дать о себе знать в 30–40 лет, когда у человека уже есть дети, и только тогда приходит осознание, насколько высока вероятность передачи болезни. По статистике, от одного больного рождается один больной ребенок из двух, но, вопреки статистике, могут быть больными все.

Нэнси Векслер приехала в Барранкитас в 1979 году и обнаружила там прекрасную лабораторию для поиска генетического дефекта, открытого ею самой в 1993 году в Колумбийском университете (Columbia University) в Нью-Йорке. Необыкновенное гуманитарное, географическое и научное^{60} приключение, пережитое в самый горячий период политических проблем между США и президентом Венесуэлы Чавесом, было, к счастью, со счастливым концом: созданием Casa Hogar в Маракайбо, принявшей в свои стены больных венесуэльцев, приговоренных к печальному физическому и психическому упадку, ведущему к смерти. Нэнси, путем изучения генеалогических древ, удалось добраться до истории одной женщины, которая приблизительно 200 лет назад перенесла мутацию гена, передавшуюся десяти ее детям; с тех пор в маленькой общине, относительно изолированной и эндогамной, болезнь достигла небывалого уровня распространенности. Нэнси Векслер стала венцом евгенической мечты Девенпорта. Сестра Нэнси, отдавая дань матери, написала книгу о болезни Гентингтона.

Важно отметить аналогичные трудности, вставшие на пути Авиада Раца в отношениях с общинами бедуинов в Израиле, чтобы понять их восприятие генетического заболевания, которое порождает споры по поводу сильной тенденции к эндогамии и роли культурных различий в организации службы генетического консультирования, направленного, главным образом, на профилактику передачи наследственных заболеваний^{61}.

Эта человеческая география, написанная «охотниками за генами», на первый взгляд, сбивает нас с пути, но на самом деле поднимает центральную проблему генетической профилактики, что находит отражение в основной теме нашего исследования, то есть ее этнической специфики. Исследование, направленное на выявление характерных черт той или иной народности, неизбежно должно столкнуться с ее культурой, ее верой или убеждениями и вызывает разную ответную культурную реакцию на перспективу профилактики. Но есть и подводные камни. Как в случае с болезнью Гентингтона, с его неожиданно высокой распространенностью на берегах озера Маракайбо, существуют болезни амишей, болезни евреев, болезни друзов или бедуинов, которые в стратегиях по профилактике генетических заболеваний, то есть идентификации носителей, привели к созданию списков мутаций, обнаруживающихся исключительно у определенных народов, поэтому существует «Еврейский перечень» («Jewish pannel») или «Перечень амишей» («Amish pannel») и т. д. До тех пор, пока существуют народы, которые сохраняют ту или иную степень сегрегации, это будет иметь логику, потому что генетическое исследование может иметь конкретную направленность, и было бы неразумно искать все возможные генетические дефекты в каждом случае. Ситуация, вероятно, могла бы измениться при условии большего слияния народов, но некоторые сообщества считают, что самосегрегация, поддержание собственной культурной и этнической идентичности – это ценность. С появлением генетических исследований воскреснет ли в медицине «этнический» или расистский призрак, который казался окончательно побежденным и который создаст одну из крупнейших проблем именно в развитии расширенных на все население программ по скринингу (назовем их массовым скринингом)? Услышим ли мы вновь у себя дома такие понятия, как, например, раса, от которых мы, как нам казалось, окончательно избавились?

3. Кто-то, никто, пять тысяч?

Кто знает, какой была бы экзистенциальная история Витанджело Джендже Москарда (герой романа Луиджи Пиранделло «Кто-то, никто, сто тысяч». – Примеч. пер.), если бы вместо неожиданного открытия того, что у него немного деформирован нос, он узнал бы, что является носителем генетического заболевания. Надо сказать, что таких существует более пяти тысяч. И каково было бы его разочарование, если бы он обнаружил, что получил генетическое наследие, обусловливающее риск развития рака. Или если бы он узнал, что вся его психическая система была определена одним геном, который предрасположил его к шизофрении. Смог бы Джендже наделить свои гены ответственностью за свое безумие? Его отец, на которого он так не хотел быть похожим, выявил его в своих генах. Не имея возможности ничего сделать, Джендже Москарда предпочтет этого не знать. На самом деле, многие хотели бы знать и иметь возможность выбора.

Часто генетика проявляет себя в еще менее определенной форме, во множестве состояний, и есть такие, кто считает ее всепроникающей до такой степени, что опасаются «генетизации» общества. Частные и государственные центры проводят целые генетические исследования, чтобы выявить истоки у предков, склонность к развитию болезней и т. д. Если до сих пор мы говорили о тяжелых и распространенных формах, то теперь мы должны знать, что генетическая диагностика сегодня применима и к очень редким заболеваниям, а также к формам, которые не являются смертельными или тяжелыми, но могут привести к физическим увечьям и инвалидности, что, вероятно, не делает жизнь менее ценной, но никто не хотел бы передать своему ребенку даже риск этого. Генетика могла бы предвидеть и человеческие характеристики, которые мы хотели бы передать нашим детям, и воплотить в реальность мечту евгенистов. Где предел? Генетика находится между двумя противоположными полюсами: детерминизм и риск, случайность и выбор.

На эти темы ведутся бесконечные дискуссии, аргументируемые с экономической, социальной и этической точек зрения. Попытка сделать идеального ребенка пугает, как говорится в заголовке одной статьи, опубликованной несколько лет назад^{62}. Некоторые думают, что человек почувствовал себя отныне наделенным божественными силами (игра в бога), будучи способным создавать себе условия для жизни, и боятся, что человечество захочет показать, что умеет больше и лучше, чем эволюция. Метафора, используемая для современной генетики, – это «скользкий склон». Известно, где начало, но получится ли остановиться? Все начинается с желания избежать появления ребенка, больного талассемией, а заканчивается предпочтением, чтобы у него были голубые глаза. Неужели не страшно даже осмелиться на большее? Мы возвращаемся к извечному понятию хюбриса. Очевидно, жар полемики ведет к деформации и обострению противоположных идей, делает их гротескными или заставляет предполагать очень малореалистичные сценарии. Но нельзя не согласиться, что не так-то просто обозначить линию разграничения между тем, что желательно, законно, разрешено или терпимо, и тем, что должно быть предотвращено; между тем, что представляет общественный интерес, и тем, что является индивидуальным выбором.

Экономический аспект

Лабораторные тесты, которыми мы сегодня располагаем, могут выявить несколько сотен генетических заболеваний, и стоимость тестов постоянно уменьшается. Одно исследование способно обнаружить одновременно несколько заболеваний. Кто-то подсчитал, что за несколько лет мы могли бы подвергнуть одновременно 1500 человек одному тесту, который позволил бы диагностировать десять заболеваний при стоимости 20–30 долларов, что сделало бы выгодным скрининг населения даже в странах с низким и средним доходом, где генетические болезни являются причиной большого количества смертей, а также хронических заболеваний у детей, приводящих к инвалидности. Это могло бы в корне изменить экономическое видение профилактики наследственных патологий.

Сегодня существует лечение нескольких генетических заболеваний, которое недоступно для большинства населения мира. Считающиеся до сих пор привилегией богатых стран, новые тесты станут доступными в экономически менее развитых странах, где расходы, связанные с генетическими болезнями, чрезмерно высоки, особенно когда планируется стремительное повышение стоимости, связанное с появлением «терапии будущего», или с созданием специализированных центров, существование которых в наше время вызывает споры даже в «богатых» странах, учитывая расходы на них. В случае талассемии, например, возможна пересадка костного мозга; некоторые очень редкие заболевания, возможно, излечимы при помощи генной терапии, но сколько человек могут ее себе позволить? Это, в сущности, объясняет то, что произошло на Кипре, когда повышение уровня лечения и новые лекарства, появившиеся в 80-х годах, непомерно увеличили стоимость заболевания. Именно появление новых видов лечения подтолкнуло к выбору профилактики. Согласно подсчетам, длительная выживаемость больных, в течение 50 лет, привела к необходимости в таком количестве крови для переливания, которое система здравоохранения острова была не в состоянии обеспечить. Всемирная организация здравоохранения рекомендует генетические тесты для поиска носителей болезней гемоглобина, таких как талассемия и серповидноклеточная анемия, которые, как мы увидели, доминируют в «поясе малярии», то есть затрагивают, в основном страны с дефицитом экономических ресурсов. Для этих болезней скрининг носителя базируется на недорогостоящем тесте. Таким образом, на первом этапе речь идет не о генетическом тесте, который применяется во второй фазе для углубленного обследования в намного меньшем количестве случаев. Ситуация усложняется, когда речь заходит о скрининговых тестах на основе анализа ДНК, необходимого для распознавания носителя муковисцидоза или спинальной мышечной атрофии. Однако специалисты ВОЗ предсказывают, что в недалеком будущем появится генетический тест нового поколения, умеренной стоимости, который можно будет распространить в странах с дефицитом экономических ресурсов^{63}.

В некоторых странах программы геномики, используемые в области здравоохранения, постепенно интегрируются в более общие сферы профилактики. Недавно эта тема начала обсуждаться даже в Италии^{64}. Но как ввести общинную генетику в систему здравоохранения без повторения евгенистической идеи? Экономическое обоснование в этом отношении нейтрально и основывается на цифрах, а не на этическом аспекте. Оно должно установить стоимость болезни, а также будет ли дешевле предупредить ее, возбудив к ней общественный интерес. Прямые затраты на болезнь зависят от частоты ее встречаемости, от стоимости диагностики и лечения. Генетические заболевания часто ведут к инвалидности, имеют прогрессивную форму и высокие косвенные затраты, которые ложатся на членов семьи, сильно уменьшают работоспособность, требуют существенной социальной поддержки. Но они редки, если сравнивать с эпидемиологическими и инфекционными заболеваниями, характеризующими целые эпохи истории человечества, такими как оспа, чума, проказа, холера или, из недавних, пандемия ВИЧ. Чума IV и XVIII веков уничтожила целые города и разрушила экономику многих стран; не было нужды в сложном экономическим анализе, чтобы понять, что эти болезни должны быть остановлены. Однако данные, необходимые для экономического анализа редких заболеваний, получить непросто, и они требуют довольно сложного изучения. Как ни странно, мы не располагаем качественным экономическим анализом стоимости генетических заболеваний, даже наиболее распространенных, таких как муковисцидоз. Оценка стоимости заболевания имеет большую зависимость от того, с какой стороны ее рассматривать. Экономисты сферы здравоохранения всегда задаются вопросом: стоимость для кого? И ответы зависят от ситуации. Например, идет ли речь о социальной медицине или о частной, оплачивает ли лечение страховая компания, отдельно взятый больной или государство. На сегодняшний день нам пока не удается установить порог, за которым становится экономически выгодно предупреждать генетическое заболевание, и не кажется странным то, что по прошествии сорока лет с момента первых кампаний по профилактике талассемии продолжают появляться исследования по их экономической оценке.

Надо сказать, что технологический аспект диагностики – это лишь одна из экономических проблем скрининга. Уже есть иронизирующие над тем, что простой лабораторный анализ может стоить меньше 1000 долларов за полное исследование ДНК, но информация, которая будет в результате получена, потребует консультации стоимостью в миллион долларов^{65}. Посредством снижения стоимости и времени выполнения анализа, с помощью доступных сегодня технологий, мы сможем достичь такого большого количества данных о ДНК каждого индивида, что потребуются их комплексная обработка и сложные генетические консультации, которые поставят в тупик даже специалиста. Геномический профиль отдельно взятого индивидуума может раскрыть до сих пор неизвестные или плохо изученные последовательности ДНК. Чтобы знать, могут ли они предопределять болезнь, необходимо собрать массу информации, а для этого требуется анализ огромных «банков данных», понятных только очень компетентным людям^{66}.

Но даже когда встречаются определенные хорошо известные мутации, то, как мы уже видели, очень непросто предсказать их клиническое значение, точное для каждого индивида, потому что генетика вовсе не является детерминистической, и существует множество факторов, пусть даже только генетических, которые обусловливают тяжесть заболевания.

Общая медицина и педиатрия не готовы давать подробные генетические консультации. Медики, окончившие университеты более десяти лет назад, не имеют даже базового образования, чтобы касаться данной темы. Нам нужно создавать новые профессии: например, общинного генетика – сегодняшняя версия консультанта по планированию семьи. Необходимые знания сложны и требуют как клинической, так и лабораторной компетентности. Уже сегодня медики-генетики стремятся специализироваться на консультациях по отдельным болезням или группам болезней, таким, как рак, метаболические заболевания, неврологические заболевания и т. д. Таким образом, помимо технологий для диагностики нужно развивать систему, которая обеспечит образование специалистов и информирование населения, сеть консультантов.

Частные лаборатории, предлагающие генетические тесты с коммерческой целью, могут располагать передовыми инструментами диагностики, но они не стремятся оказывать никакой информационной поддержки. В некоторых случаях они предоставляют платную генетическую консультацию, стоимость которой может быть выше, чем сам тест. Другие предлагают электронные схемы, реальная информативность которых недостаточно доказана^{67}. Проблема существует, и она стоит даже перед теми, кто хотел бы развивать стратегию публичной генетики или геномики, предлагаемой системой здравоохранения, поскольку возможно, что именно эти аспекты будут иметь наибольшую стоимость. Конечно, с организационной точки зрения, распространение на определенной территории сети учреждений, оказывающих услуги по генетической консультации, является более сложной задачей^{68}.

Целевые стратегии

Инфекционисты утверждают, что вирусы не знают границ, и взывают к международным регламентам по контролю над их распространением. Что же касается генетических заболеваний, то они более локализованы, неравномерно распространены среди населения планеты. По своей природе они сохраняются в условиях эндогамной, культурной и географической изоляции и могут испытывать селективное давление, как талассемия, носящая эндемический характер в малярийных районах. То есть частота заболеваемости может зависеть от факторов окружающей среды, которые обусловливают неравномерное географическое распространение болезни. Редкое заболевание у населения может очень часто встречаться в небольших территориально или культурно изолированных общинах – в такой степени, что становится оправданным вмешательство в эти очень ограниченные районы или группы населения. Поэтому мы должны всерьез воспринимать стратегии генетического тестирования, ориентированные на небольшие группы.

В качестве примера поговорим о болезни Краббе, очень редком заболевании, которое, однако, особенно часто встречается в некоторых мусульманских арабо-израильских деревнях^{69}. В то время как в среднем у населения это заболевание встречается у одного из 100 000 новорожденных, в двух арабских деревнях и в одной общине друзов частота рождаемости больных детей достигает 1–2 случаев из 1000. Вместе с главами деревень и представителями религиозной власти министерство здравоохранения Израиля развернуло кампанию по поиску носителей, обеспечив высокую явку на тестирование. За несколько лет оно добилось существенного уменьшения случаев заболевания. Поскольку в данном случае аборты недопустимы, то усилия были направлены на ориентирование населения в выборе партнера для брака, что привело к сокращению количества единокровных пар.

Мы уже говорили о классических примерах географически ограниченных болезней: это заболевания франко-канадцев Квебека, болезнь Гентингтона в деревнях у озера Маракайбо в Венесуэле, болезни амишей или евреев-ашкеназов. Эта черта побудила к разработке так называемых «этнических скринингов», ориентированных на обнаружение заболеваний у народов или групп, находящихся в зоне наибольшего риска. Было бы экономически невыгодно искать носителя серповидноклеточной анемии среди белых, но совсем другое дело – среди чернокожих, именно потому что они больше других подвержены этому заболеванию. Аналогично скрининг талассемии может быть очень выгодным в эндемических зонах или среди населения, у которого это заболевание встречается наиболее часто. В Европе экономически выгодно было бы проводить скрининг талассемии среди иммигрантов из стран, где она распространена. «Этнический» скрининг, будучи точно ориентированным, сократил бы стоимость профилактики. Но обнаружились бы другие проблемы. В некоторых странах этнически ориентированный генетический скрининг не признается с точки зрения этики; невозможно получить или запросить информацию об этнической принадлежности жителей, что мешает ориентированному в этом направлении исследованию. Такова ситуация, например, в Голландии или Франции. Необходимо изыскивать иные способы, чтобы предлагать «этнический» генетический тест тому, кому он нужен, не думая о стратегии скрининга^{70}.