Загадка иммунитета. Механизм развития аутоиммунных заболеваний и доступные способы остановить этот процесс

2
Хозяин и ключ

Неспособность тела узнавать себя и его способность относиться к себе как к врагу кажутся одновременно зловещими и причудливыми.

Уорик Андерсон и Йен Р. Маккей, «Нетолерантные тела», 2014

– Ты еще от нас не устала? – засмеялся Роджер Бакнелл при виде меня.

Опытного врача больше не удивляло, что я постоянно прихожу в ревматологическое отделение Королевской больницы Ливерпульского университета. В коридоре врачи торопливо проходили мимо меня, спеша к пациентам с распухшими пальцами, негнущимися спинами и гримасами боли на лице. Звуковые сигналы пейджеров сопровождали скрип обуви о линолеум. В этой больнице моя мама работала 23 года назад.

– Устала от вас? Нет! Здесь мое место.

Большинство студентов хотели набраться опыта в максимальном количестве областей: неврология, кардиология, гастроэнтерология и т. д. Меня же интересовала только одна область. В энциклопедии, которую я читала в день маминых похорон, было сказано, что ревматоидный артрит – это ревматологическое заболевание. Именно поэтому я предпочла для изучения ревматологию, причем не единожды, а всякий раз, когда была возможность выбора.

Ревматолог работает с заболеваниями, которые поражают мышцы, суставы и сухожилия, вызывая их воспаление и разрушение. Многие пациенты с аутоиммунными заболеваниями в итоге оказываются в ревматологическом отделении. Доктор Бакнелл работал там уже много лет и видел все, что только можно увидеть. Этот хорошо одетый человек поддерживал зрительный контакт при разговоре и, хоть и не относился к людям, которые постоянно улыбаются, имел очень хорошее (и очень британское) чувство юмора.

Каждый день он приходил на работу к 08:00 и вел прием пациентов в быстром темпе. Книги, научные статьи и различные документы лежали в его кабинете стопками высотой с небоскребы. Это был настоящий Манхэттен из бумаги. Доктор Бакнелл любил ревматологию, и его, вероятно, заинтересовала целеустремленная студентка, которая все время возвращалась, чтобы поработать с ним. У нас сложились тесные рабочие отношения, и со временем они переросли в дружбу.

Я быстро поняла, что могу спросить доктора Бакнелла о чем угодно. Если он не знал ответа на мой вопрос, всегда пытался найти человека, который мог помочь. К сожалению, ему это не всегда удавалось. Поскольку я неоднократно спрашивала, что происходит с иммунной системой при ревматоидном артрите, Бакнелл позвонил одному из своих коллег, профессору иммунологии. Он описал меня как талантливую студентку, и я была удостоена чести прийти в кабинет к уважаемому профессору и задать ему несколько вопросов. Это было начало моего обучения, нам еще не успели прочитать ни одной лекции по иммунологии.

Профессор пригласил меня в свой кабинет. Я села на стул перед его столом. Он посмотрел на меня, ясно давая понять, что именно я должна начать разговор.

– Не могли бы вы рассказать мне о тета-клетках? – спросила я, сжимая в руке ручку, чтобы делать записи. На его лице появилась гримаса боли, которую я никогда не забуду. Дело в том, что в иммунной системе нет тета-клеток. Я неправильно поняла статью, которую прочитала, и задала глупый вопрос.

– Вы имеете в виду Т-клетки? – со вздохом спросил профессор. Поерзав на стуле, я неуверенно кивнула. Вскоре он нашел предлог, чтобы выпроводить меня из кабинета. У него не было желания тратить свое драгоценное время на бездарных студентов.

Это был неприятный для меня опыт. Во многом это было связано с тем, что доктор Бакнелл организовал встречу и так высоко отозвался обо мне. В британском медицинском мире к профессорам относятся с величайшим уважением. Студентов видят, но редко слышат. Возможность встретиться с профессором ради частного урока была уникальной, поэтому мне было вдвойне стыдно допустить столь глупую ошибку.

* * *

Студенты часто сопровождали профессоров во время обходов. Они окружали постель каждого пациента и наблюдали, как работает профессор. В Англии врачи всегда хорошо одеты: мужчины носят рубашку и галстук, а женщины – красивые брюки и туфли на каблуках. Некоторые профессора были известны своей строгостью. Среди студентов ходила история о парне, который не успел побриться утром. Во время обхода, когда студенты собрались вокруг постели пациента, профессор в ужасе посмотрел на неопрятного студента, достал монету из кармана и кинул ее бедолаге со словами: «Купите себе бритвенный станок!»

Однако Роджер Бакнелл был другим. Он с интересом слушал все вопросы, которые задавала ему я, молодая и наивная студентка. Если у него был интересный пациент, он разыскивал меня и говорил, что мне нужно кое с кем познакомиться. Когда я начала с энтузиазмом погружаться в мир аутоиммунных заболеваний, он стал моим наставником.

Так много болезней и так мало ответов. Я видела пятнадцатилетнего мальчика, настолько истощенного, что засомневалась, выживет ли он. Вместо того чтобы играть в футбол и бегать за девочками, он был прикован к постели из-за ювенильного идиопатического артрита. Еще я видела женщин с красной сыпью в форме бабочки, охватывавшей переносицу и щеки. Это типичный симптом волчанки – заболевания, которое очень тяжело диагностировать. Боли в суставах, язвы во рту, чувствительность к свету, повышенная утомляемость, боли в груди и иногда даже психоз… Ни один орган тела не застрахован от волчанки – зверя, который то впадает в спячку, то начинает свирепствовать.

Я видела пациентов с белесыми чешуйчатыми струпьями, характерными для псориаза – этим заболеванием страдают около 2 % людей. У кого-то из пациентов эта зудящая сыпь распространяется по большим участкам спины, а у кого-то сосредотачивается на небольших участках вокруг глаз. Псориаз – это раздражающий сигнал стресса, который то включается, то выключается, но с ним можно жить. К сожалению, того же нельзя сказать о маленьких язвах, похожих на выбоины, появляющихся на кончиках пальцев женщин среднего возраста. Кожа пальцев становится толстой и блестящей, натягивается, как рыболовная сеть, из-за чего пользоваться руками делается сложнее. У этих женщин системный склероз (ранее называемый «системной склеродермией»), характеризующийся утолщением соединительной ткани кожи и повреждениями мелких кровеносных сосудов. Он может прогрессировать и поражать внутренние органы, и тогда врачи пытаются притормозить иммунную систему. В тяжелых случаях у пациенток отказывают сердце, легкие или почки, что обычно приводит к смерти.

Встречаясь с пациентами, я лучше понимала свою маму. Это было полезно. Каждый день я возвращалась из больницы с ощущением, что все делаю правильно. В то же время я видела, как страдают пациенты и как мало у них надежды.

«А затем она распространяется по всему телу…»

Аутоиммунная реакция может возникнуть в любой момент: ни один орган или система организма не защищены от возможной атаки. Она приводит к широкому спектру заболеваний с очень разными симптомами. Вероятно, существует более ста болезней, в которых аутоиммунная реакция играет главную роль, и это число продолжает расти, по мере того как ученые делают новые открытия.

Больше всего меня интересовала болезнь мамы. Приблизительно у одного из ста человек развивается ревматоидный артрит – одно из самых распространенных аутоиммунных заболеваний. У некоторых пациентов суставы полностью разрушаются и деформируются, приобретая характерный для этой болезни вид.

ПРИБЛИЗИТЕЛЬНО У ОДНОГО ИЗ СТА ЧЕЛОВЕК РАЗВИВАЕТСЯ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ. ЭТО ОДНО ИЗ САМЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Описания и изображения деформированных суставов можно обнаружить в литературе и искусстве. Когда голландский художник Рубенс в 1635 году писал «Три грации», он вряд ли сделал ошибку, в результате чего пальцы одной из женщин, изображенных на картине, изогнулись под неестественным углом. Здоровая рука не приняла бы такое положение. На нескольких картинах Рубенса изображены руки с классическими симптомами ревматоидного артрита, и медицинские историки предполагают, что художник сам страдал этим заболеванием. Эти разговоры положили начало спорам о том, когда появился ревматоидный артрит: в современную эпоху или давным-давно.

Одним из тех, кто описал симптомы этого заболевания более двух тысяч лет назад, был Гиппократ, отец клинической медицины. Греческий философ полагал, что симптомы возникали в возрасте примерно 35 лет. В то же время подобные описания были зафиксированы в стране моих предков. Чарака, индийский Гиппократ, писал о пациентах, которые имели болезненность, скованность и уменьшение подвижности в суставах. «Сначала болезнь поражает руки и стопы, а затем распространяется на все тело», – писал он, упоминая также о характерных для ревматоидного артрита отеках, которые выглядят как подкожные бугорки размером с горошину. Чарака называл их «карманами, заполненными воздухом, из-за которых сгибание и растягивание конечностей причиняют боль».

Историки считают, что французский хирург Огюстен Якоб Ландре-Бове стал первым, кто достоверно описал ревматоидный артрит в своей докторской диссертации в 1800 году. В больнице Сальпетриер в Париже он наблюдал за девятью пациентами с классическими симптомами этого заболевания. Большинство ревматических болезней в то время обобщенно называли ревматизмом, но Ландре-Бове считал, что девять пациентов, за которыми он наблюдал, были особенными. Он описал хроническое заболевание, которое поражало некоторые суставы, вело к ухудшению общего состояния и возникало в основном у женщин. Более чем через 50 лет это заболевание получило название ревматоидный артрит, которое используется в медицине по сей день.

* * *

За последние десятилетия были разработаны очень эффективные препараты для облегчения симптомов ревматоидного артрита, но они не лечат его. Каждый десятый случай ревматоидного артрита настолько тяжел, что пациент становится физически недееспособным. Многие определяют серьезность заболевания по риску умереть от него: мы боимся рака и заболеваний сердца, потому что они ассоциируются со смертью. Многие пациенты, однако, излечиваются от этих заболеваний и ведут полноценную жизнь еще много лет. Легко подумать, что ревматоидный артрит не настолько серьезен, поскольку от него якобы не умирают.

Проблема в том, что он способен поражать внутренние органы. Пациенты с этим заболеванием обычно живут на несколько лет меньше здоровых людей. Некоторые из них умирают от заболеваний сердца, развившихся на фоне ревматоидного артрита, который изнашивал организм на протяжении многих лет. То же самое касается ряда других аутоиммунных заболеваний. Они служат одной из ведущих причин смерти женщин молодого и среднего возраста. Моей матери был всего 51 год, когда она стала частью этой печальной статистики.

Теперь я встречала пациентов в больнице, где работала мама, когда забеременела мной. Она наверняка думала там о своем будущем и семейной жизни в стране, к которой постепенно привыкала, но это так и осталось мечтами.

Гормональные истории

Одна из моих лучших подруг из Ливерпуля родилась со мной в один день и в одной больнице. Более того, у ее мамы был ревматоидный артрит. Как и моя мама, она заболела сразу после родов. Я не верила, что это было простое совпадение, и как студентка медицинской школы решила найти ответы на свои вопросы. Я подробно расспрашивала каждую пациентку в ревматологическом отделении. Когда симптомы появились впервые? Была ли она беременна? Как чувствовала себя во время беременности? Что произошло после родов?

Еще учась в медицинской школе, я знала, что стану исследователем. Я хотела не только обследовать и лечить пациентов, но и понять, чем вызвано заболевание. Я всегда была такой. В детстве я часами делала домашнюю работу, пытаясь найти гениальное решение. Теперь я поняла, что моя мечта может стать реальностью.

Может ли беременность рассказать нам что-то важное о причинах ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний? Если да, это наверняка связано с изменениями, происходящими в женском организме во время беременности. Конечно, тело меняется: взгляните хотя бы на гормональный фон, на который беременность оказывает огромное влияние. Гормоны передают сообщения разным частям тела и управляют всем, начиная со стресса и преобразования энергии и заканчивая ростом и размножением. Услышав истории, в которых болезнь была связана с гормональными изменениями, я насторожилась. Пациентки точно помнили, когда их жизнь изменилась, и я слушала их с возрастающим интересом:

– У меня появились первые симптомы через несколько недель после родов.

– Все началось после менопаузы.

– Я заметила изменения, когда начала принимать гормоноподавляющие препараты, влияющие на выработку гормонов.

Я спросила себя, как могут быть связаны гормональные изменения и развитие заболевания. Позднее я провела опрос 83 женщин с ревматоидным артритом. Более чем у половины опрошенных симптомы появились сразу после беременности или в период менопаузы, то есть во время значительных изменений в выработке половых гормонов. Возможно ли, что во всем виноваты половые гормоны?

МНОЖЕСТВО ЖЕНЩИН ЗАБОЛЕВАЮТ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПОСЛЕ РОДОВ ИЛИ В ПЕРИОД МЕНОПАУЗЫ.

Были проведены исследования связи гормонов и ревматоидного артрита, но их было крайне мало. Я погрузилась в чтение доступных статей, и вскоре мои догадки подтвердились. Многие женщины заболели сразу после родов. Изменения в теле, происходящие в связи с рождением ребенка, могли провоцировать развитие болезни. Интересно, что в большинстве случаев состояние женщин, уже страдающих ревматоидным артритом, значительно улучшалось во время беременности. Что-то подавляло болезнь на девять месяцев, но после родов симптомы значительно усугублялись. Некий неизвестный фактор играл важную роль, и я хотела его идентифицировать.

В это время произошло то, что в дальнейшем оказало огромное влияние на мою жизнь и карьеру. Однажды утром я встретила Робина.

Наши пути с норвежцем пересеклись

– Привет, я тебя искал, – сказал парень, стоявший передо мной.

Его акцент указывал на то, что он не британец. «Искал, правда? – подумала я. – Что ж, я тебя не искала». Прежде чем я успела что-нибудь ответить, он продолжил:

– Я твой наставник.

«Так это Робин», – подумала я. В первый день в медицинской школе я обнаружила его имя рядом с моим на доске объявлений. Робин был на год старше меня и должен был действовать как приветственный комитет в одном лице. Тогда я решила, что мне не нужен наставник и не потрудилась прийти в указанное место, где наставники должны были встретиться с подопечными. Теперь же он сам меня нашел. Я подумала, не отделаться ли от него, сказав, что мне это неинтересно. Но что-то в этом парне меня зацепило. Он был странным и забавным, и мне это понравилось. Я вежливо представилась.

– Было бы здорово поболтать. Давай же, я настаиваю, – сказал он с улыбкой, увидев, что я сомневаюсь.

Он казался серьезным человеком, и, чтобы разговориться, нам нужно было немного расслабиться. Было начало семестра. Регулярные студенческие вечеринки и мероприятия длились с вечера до раннего утра. Я решила, что один раз позволю себе отдохнуть и больше никогда не буду на них ходить.

– Ладно, пошли в паб, – сказала я, стараясь выглядеть круто.

Я притворилась, будто меня нисколько не смущает тот факт, что сейчас раннее утро. Робин удовлетворенно кивнул и повел меня в ближайший паб. Там он бросил куртку на спинку стула и взглянул на бар.

– Что ты будешь? – спросил он.

– Водку с колой, – дерзко ответила я, садясь на стул перед ним.

Он почти незаметно приподнял брови – наверное, подумал: «С кем, черт возьми, меня поставили в пару?» Он принес напитки и рассказал, что родом из норвежского города Порсгрунн.

Мы стали проводить все больше времени вместе. Он готовил норвежского лосося на ужин, а в выходные мы путешествовали по Великобритании. Вместо того чтобы сводить меня на романтический «Ноттинг-Хилл», мы пошли на «Ведьму из Блэр», фильм ужасов.

Через несколько месяцев Робин пригласил меня отпраздновать Рождество и Новый год с ним в Норвегии. Я с радостью согласилась и приехала в декабре на высоких каблуках. Мне даже в голову не пришло, что на земле может лежать снег. Однако замерзшие ноги не помешали мне по уши влюбиться в очаровательную страну с ее разноцветными домиками. Стойкие норвежцы не унывали из-за низкой температуры и обледенелых дорог. Я привыкла проводить каникулы в шумной, зловонной, жаркой и влажной Индии. В Норвегии царила удивительно спокойная атмосфера. Мне она показалась такой же экзотической, как Индия норвежцам. Несмотря на высокие каблуки и лед под ногами, в этой стране я чувствовала себя в безопасности.

Через несколько месяцев мы с Робином тайно обручились. Я почувствовала, что это правильное решение, и вскоре мы поженились на Шпицбергене. Отец не очень хорошо принял эту новость: факт, что я вышла замуж тайно и без семейного благословения, казался ему унизительным. После маминой смерти он очень изменился, и мы отдалились друг от друга. После моего замужества мы полностью прекратили общение.

* * *

Во время практики в больнице я услышала множество историй женщин, которые заболели ревматоидным артритом сразу после родов. С ними произошло то же, что с моей мамой. А потом я забеременела. Стоило ли мне беспокоиться, что эта же болезнь спит внутри меня? Вдруг она пряталась в моем теле и ждала возможности показать себя?

3
Гены или окружающая среда?

Аутоиммунные заболевания кажутся результатом плохого сочетания генов и окружающей среды.

Дэвид Хэфлер, заведующий кафедрой неврологии в Йельской школе медицины, цитата из Washington Post, 2016

Канпур – это город на севере Индии, где проживает несколько миллионов человек. Он известен производством высококачественной кожи, и эта отрасль промышленности выводит город на первые места списка самых загрязненных мест страны. Каждое утро лучи солнца с трудом проникают через густой смог. В этом городе выросла моя мама.

Когда я была маленькой, мы ездили в Канпур каждое лето, чтобы навестить родственников. Мне нравилось путешествовать. Крошечные контейнеры с самолетной едой, внимательные бортпроводники, готовые позаботиться о не по годам развитой девочке, – все это доставляло мне удовольствие. С годами я стала прекрасно ориентироваться в аэропорту Хитроу в Лондоне. Я везла маму в инвалидной коляске через зал ожидания вылета к выходу на посадку.

Во время последних поездок в Индию мама в основном оставалась в доме и лежала в темной комнате, потому что ей было очень тяжело. Но ей все равно нравилось ездить в Канпур: так она могла освободить меня от заботы о ней. Там были сестры, братья, кузены, кузины и ее мать, которые могли ухаживать за ней. В течение нескольких идиллических недель я могла просто быть ребенком.

Мы жили в похожем на гараж доме, где вместо дверей были дыры в стенах. На заднем дворе росла гуава, и обезьяны с удовольствием поедали красные и желтые плоды. В углу стояла пластиковая бочка с водой, на поверхности которой плавал кувшин. Это был душ. Там хихикающие дети могли встретить свою бабушку, которая, будучи не слишком стеснительной, мылась, прикрывшись лишь полосочкой ткани, обернутой вокруг талии. По утрам мы с любопытством наблюдали за молочником: он сидел у входа в дом и доил корову, которую привел с собой. Это служило гарантией того, что молоко не было разбавлено водой.

В Индии мне казалось, что мы вошли в шкаф и оказались в совершенно другом мире. Все было другим. Вместо унитазов были дыры в земле с отпечатками ног с двух сторон. Однажды, когда я пришла в местную школу, из импровизированного унитаза выползла змея, и я с энтузиазмом сообщила об этом учительнице. Вскоре в туалет вошел человек с полным снаряжением охотника за привидениями, чтобы избавиться от змеи. Не хотела бы я провести последние секунды своей жизни в туалете!

Разумеется, я унаследовала гены от своих индийских родителей. В процессе эволюции эти гены менялись в соответствии с окружающей средой. По описанию моих каникул в Индии понятно, что индийские и британские дети живут совершенно в разных условиях.

Мама выросла в Индии, а я в Англии. Из-за этого риск развития ревматоидного артрита у меня еще выше, чем был у мамы. Но почему?

Код заболевания

Каждая клетка нашего тела содержит генетический материал – ДНК, компактно скрученную в крошечные хромосомы. Гены – это участки ДНК, которые служат инструкцией к самому сложному в мире конструктору – человеческому телу. Если бы ДНК из нескольких тысяч миллиардов клеток тела разложили в ряд, длина получившейся линии предположительно была бы в два раза больше диаметра Солнечной системы.

В 2000 году исследователи со всего мира, трудившиеся над проектом «Геном человека», представили результаты десятилетней работы, стоившей три миллиарда долларов США. Ученым впервые удалось увидеть всю ДНК-клетки, то есть геном человека. «Рецепт» человека перестал быть секретом: миллиарды кодов были распределены по своим местам. Некоторые люди были разочарованы, узнав, что человек, венец творения, состоит не более чем из 20 тысяч функциональных генов. Это примерно столько же, сколько у аскариды, длина тела которой составляет всего миллиметр. Функциональные гены составляют менее 2 % человеческого генома. Остальное – это геномная темная материя, о которой нам еще очень мало известно.

Гены определяют нашу склонность к развитию болезней. Хорошо известно, что большинство заболеваний в той или иной степени наследственные. Итак, насколько наследственны аутоиммунные заболевания? Природа предоставила нам идеальный эксперимент для изучения наследственности: это однояйцевые близнецы, имеющие идентичную ДНК. Если бы аутоиммунные заболевания были на 100 % наследственными, они развивались бы у обоих близнецов. Однако это далеко не так: вероятность, что у второго близнеца разовьется такая же болезнь, составляет около 30 %. Генетический риск варьируется в зависимости от аутоиммунного заболевания.

Поскольку у мамы был ревматоидный артрит, мой риск развития этого заболевания в три раза выше, чем у других людей. Кажется, что это очень много, но, поскольку риск изначально очень низок, это означает, что мои шансы заболеть все равно невелики. Если ревматоидный артрит развивается у одного человека из ста, то в три раза больший риск означает, что заболеют три человека из ста. Другими словами, вероятность не заболеть гораздо выше.

У МНОГИХ ЛЮДЕЙ ЕСТЬ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РЕВМАТОИДНОМУ АРТРИТУ, НО ТОЛЬКО У НЕКОТОРЫХ ЭТО ЗАБОЛЕВАНИЕ ДЕЙСТВИТЕЛЬНО РАЗВИВАЕТСЯ.

Получается, моя мама не была обречена на болезнь. Многие люди живут с генетической предрасположенностью к ревматоидному артриту, но только у некоторых это заболевание действительно развивается. Что-то должно подтолкнуть к этому, и здесь в игру вступает окружающая среда. Унаследовав гены от своих индийских родителей, я выросла в Англии, в среде, которая делает меня более уязвимой для большинства аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.