Реабилитация при болезни Паркинсона

© Алексей Александрович Яковлев, 2019

ISBN 978-5-4496-8242-0

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

ОБ АВТОРЕ

Яковлев Алексей Александрович

Заведующий неврологическим отделением №2 клиники НИИ неврологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И. П. Павлова» МЗ РФ. Врач-невролог, врач-рефлексотерапевт, врач лечебной физкультуры и спортивной медицины, кандидат медицинских наук. Ассистент кафедры неврологии и мануальной медицины ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И. П. Павлова» МЗ РФ. Ассистент кафедры лечебной физкультуры и спортивной медицины ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И. И. Мечникова» МЗ РФ. Член Региональной общественной организации «Врачи Санкт-Петербурга», «Ассоциации неврологов Санкт-Петербурга», общероссийской общественной организации «Союз реабилитологов России». Автор более чем 75 научных публикаций по вопросам диагностики, лечения и реабилитации при различных неврологических заболеваниях. Высшее образование: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова» МЗ РФ, врач, специальность «Лечебное дело» (2007), Санкт-Петербургский Инженерно-экономический университет, экономист-менеджер, специальность «Экономика и управление на предприятии здравоохранения», специализация – правовое регулирование хозяйственной деятельности (2011). В 2015 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Полинейропатия у пациентов с парапротеинемическими гемобластозами».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДР – агонисты дофаминовых (дофаминергических) рецепторов

АГТ – аутогенная тренировка

АТ – антитела

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

АХР – ацетилхолиновые рецепторы

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ВП – вызванный потенциал

ВЧБШ – внутренняя часть бледного шара

БДТЛ – болезнь диффузных телец Леви

БДУ – без дополнительных уточнений

БДН – болезнь двигательного нейрона

БОС – биологическая обратная связь

БП – болезнь Паркинсона

ГПО – грудопоясничный отдел позвоночника

ГЧС – гиперэхогенность черной субстанции

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДТЛ – деменция с тельцами Леви

ДРД – диафрагмально-релаксационное дыхание

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КБД – кортико-базальная дегенерация

КГР – кожно-гальванический рефлекс

КК – креатинкиназа

КОМТ – ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы

КПМД – конечностно-поясная мышечная дистрофия

КР – коэффициент Ромберга

КТ – компьютерная томография

ЛКИГ – леводопа-карбидопа интестинальный гель

ЛЛПМД – лице-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия

MAO – моноаминоксидаза

МВВ – миозит (миопатия) с внутриклеточными включениями

мДНК – митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

МКБ – международная классификация болезней

МКФ – международная классификация функционирования

МРТ – магнитно-резонансная томография

МРТР – 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

MCA – множественная системная атрофия

МСЭ – медико-социальная экспертиза

НГЗ – назогастральный зонд

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПДС – позвоночно-двигательные сегменты

ПМР – пассивная мышечная релаксация

ПНМК – последствия нарушения мозгового кровообращения

ПНП – прогрессирующий надъядерный паралич

ППЯ – педункулопонтинное ядро

ПРФБС – поведенческое расстройство фазы быстрого сна

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

рТМС – ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция

РФ – Российская Федерация

САД – систолическое артериальное давление

СГСГМ – стимуляция глубоких структур головного мозга

СИОЗС – cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СНМП – сверхнизкочастотные магнитные поля

СПБ – Синдром Пизанской башни

ССТ – Сниффин Стикс тест

СТЯ – субталамическое ядро

ТКС – транскраниальная сонография

ТПУ – тест Пенсильванского университета

ТСР – технические средства реабилитации

ЧМТ – черепно-мозговая травма

ЦНС – центральная нервная система

ЭМГ – электромиография

ОТ АВТОРА

Данное методическое пособие посвящено вопросам диагностики, медикаментозного лечения, а таже медицинской реабилитации при болезни Паркинсона. В пособие представлены как общие принципы нейрореабилитации при болезни Паркинсона, так и частные методики и технологии. Среди методов немедикаментозного лечения в отдельных главах уделено внимание применению методов лечебной физкультуры (в том числе кинезиотерапии, эрготерапии, фитбол-гимнастики, степ-гимнастики, танц-терапии, механотерапии и мн. др), физиотерапии, логопедии, психотерапии в процессе междисциплинарного взаимодействия при осуществлении медицинской помощи по профилю реабилитации пациентам с болезнью Паркинсона. Представленные в издании данные опираются на позиции доказательной медицины, официально утвержденные, в том числе нормативно-правовыми документами протоколы, алгоритмы, стандарты ведения пациентов, а также собственные наблюдения и разработки.

Методическое пособие предназначено для широкого круга специалистов, участвующих в построении междисциплинарного взаимодействия при оказании помощи по медицинской реабилитации пациентам с проявлениями болезни Паркинсона, в том числе организаторам здравоохранения, руководителям медицинских лечебно-профилактических учреждений, специалистам неврологам, реаниматологам, врачам лечебной физкультуры и спортивной медицины, врачам-физиотерапевтам, инструкторам-методистам лечебной физкультуры и инструкторам лечебной физкультуры со средним медицинским образованием, медицинским психологам, логопедам, среднему и младшему медицинскому персоналу, а также студентам клинических специальностей.

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА

Болезнь Паркинсона и паркинсонизм. Общие сведения, патогенез

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), клинически проявляющееся нарушением произвольных движений. Симптомы заболевания, похожего на БП, упоминаются еще с библейских времен. В Египетском папирусе XII века до нашей эры у одного из фараонов описаны симптомы заболевания, похожего на БП. В древнеиндийских текстах Аюрведы X века до нашей эры упоминается заболевание, проявляющееся тремором, нарушением движений, слюнотечением и другими симптомами, для лечения которых предлагаются некоторые виды бобовых (в частности – мукуна жгучая), которые содержат леводопу. Таким образом, вполне возможно, что пациенты с БП использовали преимущества леводопы еще на ранней стадии развития медицины. В древнеки-тайской литературе приводятся отдельные симптомы БП. Древнеримский врач Гален, ещё во II веке нашей эры описал тремор покоя. Леонардо да Винчи (1452—1519) упоминал в своих трудах о нарушениях движений и треморе. Более поздние упоминания, симптомов БП, были опубликованы в трудах ученых XVII – XVIII века Франциска Сильвия, Буасси де Соважа, Йоханнеса Батиста Сагара, Иеронима Гобия, Джона Хантера, Ференца Папая Париза, Калеба Хильера Парри.

Однако, первым кто подробно описал БП был английский врач Джеймс Паркинсон (англ. James Parkins—n, 11 апреля 1755 – 21 декабря 1824) в 1817 году опубликовавший свой труд «Эссе о дрожательном параличе» (рис. 1), в котором обобщил результаты наблюдений за шестью пациентами.

Рис. 1. «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона

В настоящее время день рождения Джеймса Паркинсона стал Всемирным днем борьбы с данным заболеванием. В настоящий момент БП лидирует по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний ЦНС. Джеймс Паркинсон (рис. 2) описывал данное заболевание, как «дрожательный паралич» со следующими характерными проявлениями: «непроизвольные дрожательные движения, ослабление мышечной силы, ограничение активности движений, туловище больного наклонено вперед, ходьба переходит в бег, при этом чувствительность и интеллект больного остаются сохранными». Спустя 70 лет после смерти Джеймса Паркинсона знаменитый французский невропатолог Жан Мартен Шарко назвал болезнь в честь его имени. В 1910 году Джорждем Баргером и Джеймсом Эвенсом впервые был синтезирован допамин, но многие годы он считался лишь предшественником норадреналина. И только в 1957 году шведский фармаколог Арвид Карлссон показал, что допамин является нейротрансмиттером головного мозга, а также разработал способ его измерения и нашел его самую высокую ре-гиональную концентрацию в базальных ганглиях. За что гораздо позже (2000 г.) он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Рис. 2. Джеймс Паркинсон

Принято различать понятие БП и паркинсонизма. Паркинсонизм – это синдром, ведущими клиническими проявлениями которого являются: гипокинезия (обязательный признак), мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость. Паркинсонизм в свою очередь подразделяют на первичный, вторичный, а также паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС (таб. 1).

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ – 10 пересмотра, 1995) выделяют:

G20 Болезнь Паркинсона

Гемипаркинсонизм

Дрожательный паралич

Паркинсонизм, или болезнь Паркинсона:

!БДУ

!идиопатический (ая)

!первичный (ая)

G21 Вторичный паркинсонизм

G21.0 Злокачественный нейролептический синдром

При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).

G21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами

При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).

G21.2 Вторичный паркинсонизм, вызванный другими внешними факторами

При необходимости идентифицировать внешний фактор используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).

G21.3 Постэнцефалитический паркинсонизм

G21.4 Сосудистый паркинсонизм

G21.8 Другие формы вторичного паркинсонизма

G21.9 Вторичный паркинсонизм неуточненный

G22 Паркинсонизм при болезнях, классифицированных в других рубриках

Сифилитический паркинсонизм (А52.1+)

Гепатолентикулярная дегенерация (E83.0)

Паркинсонизм при других нейродегенеративных заболеваниях (паркинсонизм-плюс)

Мультиситемная атрофия (G23.2)

Прогрессирующий надъядерный паралич (G23.1)

Деменция с тельцами Леви (G23.8)

Кортикобазальная дегенерация (G23.8)

Спиноцеребеллярные дегенерации (G11.2)

Болезнь Гентингтона (G10)

Палидарные дегенерации (G23.8)

Семейная кальцификация базальных ганглиев (G23.8)

В мире распространенность паркинсонизма на 100 тыс. населения составляет 120—180 случаев (в возрасте старше 60 лет – 1%), а заболеваемость 10—20 случаев на 100 тыс. населения. В Российской Федерации (РФ) распространенность паркинсонизма на 100 тыс. населения составляет 139,9 случаев, а в возрасте старше 40 лет этот показатель существенно возрастает до 268,2. Заболеваемость в РФ при этом составляет 16,9 случаев на 100 тыс. населения. Всего в РФ по разным данным, насчитывается от 117 до 338 тыс. больных БП. Предполагают, что с увеличением среднего возраста населения в ближайшие годы распространенность паркинсонизма в популяции будет увеличиваться. частота встречаемости основных форм паркинсонизма представлена в таб. 1.

С возрастом риск развития БП увеличивается, клинические проявления заболевания выявляются у 1% лиц старше 65 лет и у 2,6—4% лиц старше 85 лет. Дебют заболевания чаще всего происходит в возрасте 55—60 лет, средний возраст начала БП составляет 55 лет, при этом у 10% больных заболевание дебютирует в молодом возрасте до 40 лет (БП с ранним началом). Реже случаи развития болезни в более молодом возрасте дебют ювенильной формы проиcходит в возрасте до 20 лет. Продолжительность продромальной фазы БП варьирует, по разным оценкам, от 3 до 20 лет. Корреляция риска развития БП и возраста пациента связана, прежде всего, с тем, что с возрастом происходит ряд изменений, важных для функционирования нейронов чёрной субстанции. В частности, эти изменения затрагивают процессы метаболизма дофамина, а также включают снижение числа копий митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (мДНК) дикого типа. Снижение количества копий мДНК дикого типа приводит к сокращению продукции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и снижению эффективной деградации белка, что тоже влияет на функционирование нейронов.

БП встречается чаще у мужчин, чем у женщин. При мета-анализе показано увеличение относительного риска развития БП у мужчин по сравнению с женщинами в 1,5 раза. Предполагается, что воздействие эндогенных и экзогенных эстрогенов вносит вклад в различия между полами. Известно, что эстрогены предотвращают истощение дофаминергических нейронов. Половые хромосомы способны независимо от половых стероидных гормонов влиять на развитие и поддержание дофаминовой системы. Как результат гормональных, хромосомных и других эффектов существует половой диморфизм базальных ганглиев и на молекулярных уровнях в дофаминергических нейронах, что может привести к различным патогенетическим механизмам у мужчин и у женщин. Таким образом, эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов представляют собой нейропротекторы при БП.

Таб. 1. Частота основных форм паркинсонизма.

В основе патогенеза развития БП лежит повреждение дофаминергических нигростриарных нейронов и накопление альфа-синуклина (αSyn), содержащихся в тельцах Леви. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви. Нарушение процессинга αSyn является центральным звеном молекулярного патогенетического каскада, ведущего к накоплению в клетке нерастворимых белковых комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей популяции нейронов при БП. Еще в 1919 году советский невропатолог Константин Николаевич Третьяков (рис. 3) связал развитие симптомов паркинсонизма с утратой пигментных нейронов черной субстанции ствола, а также с накоплением в этих клетках патологических включений (рис. 4). Нейрональные включения К. Н. Третьяков предложил называть тельцами Леви в честь немецкого морфолога Фридриха Леви, который ранее описал схожие изменения при паркинсонизме в других отделах ствола мозга.

Рис. 3. Основоположник нигральной теории паркинсонизма, профессор К. Н. Третьяков.

Накопление αSyn рассматривается как основной момент в патогенезе БП, что отражено в полиморфизмах гена SNCA, ведущих к образованию аномального белка. Убедительным доказательством нейротоксичности αSyn стало получение на основе гиперэкспресcии гена SNCA человека трансгенных животных (дрозофила, мышь), демонстрирующих нейрональные αSyn-положительные включения и возрастную нейродегенерацию дофаминергических нейронов мозга.

Рис. 4. Тельца Леви в черной субстанции среднего мозга под микроскопом в 20-кратном увеличении (Suraj Rajan).

Стоит заметить, что БП является преимущественно спорадическим заболеванием (90—95% случаев), семейный анамнез прослеживается всего лишь в 5—15% случаев по данным различных источников.

В настоящее время доказано, что наследственные варианты БП обусловлены мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 и др. (рис. 5)

Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q21—22, кодирующего белок αSyn, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования. Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию αSyn и вызывает БП. Таким образом, можно утверждать, что повышение экспрессии αSyn токсично для нейронов.

Рис. 5. Мутации пяти генов являются причиной развития ювенильной формы БП, включая мутацию гена αSyn.

Также показано ингибирующее влияние αSyn на процесс мембранного слияния, который является важным биологическим механизмом поддержания базовой клеточной организации у эукариот. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода) показали, что повышенная концентрация αSyn приводит к митохондриальной фрагментации, а также может смещать динамическое морфологическое равновесие митохондрий к уменьшенному слиянию. В свою очередь, митохондриальная фрагментация, вызванная экспрессией αSyn, возобновляется коэкспрессией PINK1, паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ1—79 или гена DJ-1 C106A. Мутации в гене альфа-синуклеина (А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением стабильности центральной части белковой молекулы, изменением её пространственной организации и формированием бета-складчатых слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными молекулами с образованием мультимолекулярных фибрилл, что также нарушает процессы физиологического мембранного слияния.

Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.2—27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов.

В российском исследовании (Иллариошкин С. Н. и соавт., 2007 г.) с клинико-генетическим анализом 26 больных из 20 семей с возрастом дебюта БП до 30 лет были получены следующие данные: 41% семей имели мутацию гена паркина (PRKN). Всего было выявлено 9 мутаций: 6 из них были представлены делецией отдельных экзонов, 3-точковыми мутациями гена PRKN, ведущими к сдвигу рамки считывания (del202—203AG) или нарушению сплайсинга (IVS1+1G/А). T. Yoshida и соавт. (2010) на примере мутантных мышей (mnd2) показали, что введение таким мышам нормального белка паркина не влияет на течение нейродегенеративного процесса при БП.

Рис. 6. Родословные семей с мутациями гена LRRK2. Закрашенные символы – члены семей с клиническими проявлениями БП. Знаком «+» обозначены члены семей, которым проведено молекулярно-гентическое тестирование: «m» (mutation) – обозначены носители мутации гена LRRK2, «wt» (wild type) – носители нормального гена LRRK2 (Berg D. et al., 2005).

Наиболее распространенной причиной моногенной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования является мутация гена LRRK2 (leucinerich repeat kinase 2), картированная на хромосоме 12q12, сцепленная с локусом PARK8 и кодирующая белок дардарин, функции которого изучены недостаточно (рис. 6). По некоторым данным, дардарин принимает участие в процессинге нейрональных белков, функционировании митохондрий и в межнейронных взаимодействиях. J. Vitte и соавт. (2010) исследовали экспрессию этого белка в мозге здоровых людей и людей, страдающих БП. Установлено, что эндогенный белок LRRK2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме. До 24% белка обнаружено в клеточном ядре, в частности в 11% случаев – в тельцах Леви черной субстанции головного мозга. У пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 на хромосоме 12q12, концентрация исследуемого белка была увеличена до 50%. H. Mortiboys и соавт. (2010) провели исследование биоптатов кожи пяти пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 (G2019S), с целью изучения митохондриальных потенциалов, уровня внутриклеточной аденозин-трифосфатазы и продукции АТФ митохондриями нейронов. В результате исследования выявлена митохондриальная элонгация, снижение уровня продукции внутриклеточной АТФ, а также снижение мембранных потенциалов митохондрий.

Пациенты с БП имеющие мутацию гена LRRK2, как правило имеют классический вариант течения заболевания с типичным возрастом дебюта клинических проявлений и с хорошим ответом на препараты левадопы.

Мутации гена PTEN-индуцированной киназы 1 типа (PINK1) являются причиной семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Белок PINK1, как полагают авторы, оказывает нейропротективный эффект на дофаминергические клетки, действуя как митохондриальная Ser/Thr протеин-киназа. На примере модели животных H.L. Wang и соавт. (2011) показали, что белок PINK1 необходим для поддержания нормальный митохондриального мембранного потенциала и митохондриальной морфологии допаминергических нейронов, а также этот белок оказывает нейропротективный эффект, ликвидируя формирование ROS. Мутации генных локусов PARK6 (G309D), E417G или CΔ145 гена PINK1 является дефектными в регулировании митохондриальных функций и уменьшении производства ROS дофаминергическими нейронами. Мутация в гене PINK1 приводит к изменению работы митохондрий нейронов, что, по мнению A. Berthier и соавт. (2011), связано с патогенезом БП.

Мутация генного локуса PARK7, кодирующего белок DJ1, приводит к развитию семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования.

R.N. Alcalay и соавт. (2010) исследовали частоту встречаемости мутаций в причинных генах БП (PRKN, SNCA, PINK1, LRRK2, GBA). В исследование вошли 953 пациента, страдающего БП, с возрастом дебюта заболевания до 51 года. У 158 пациентов (16,6%) выявлены мутации, включая 64 PRKN (6,7%), 35 LRRK2 G2019S (3,6%), 64 GBA (6,7%) и 1 DJ1 (0,2%). Мутации были более частыми у пациентов с дебютом заболевания до 30 лет по сравнению с пациентами, имеющими более поздний дебют БП – между 31 и 50 годами (40,6%). Показана более высокая частота встречаемости мутации гена PRKN у испанского населения относительно других этнических групп (15,6% против 5,9%).

Исследование генома японского населения идентифицировало 2 новых локуса на хромосоме 1q32 (PARK16 и BST1), влияющих на предрасположенность к развитию БП. На примере корейского населения J.M. Kim и соавт. (2010) показали, что полиморфизмы генов DCC (rs17468382) и EPHB1 (rs2030737) могут быть связаны с увеличением риска развития БП, а полиморфизмы генов CHP (rs6492998) и RRAS2 (rs2970332) – с уменьшением риска развития БП.

Развитие БП сопровождается активацией фермента каспазы-3, стимулирующей процесс апоптоза нейронов.

T.H. Hamza и соавт. (2010) выполнили исследование всего генома 2000 пациентов, страдающих БП, и 1986 неврологически здоровых людей. Авторы подтвердили наличие ассоциации мутаций генов SNCA и MAPT, а также обнаружили новую ассоциацию с областью HLA. Ассоциация мутаций HLA была однородна во всех генетических и экологических группах риска. Пик ассоциации был в высоким в случает мутации rs3129882 – некодирующем варианте HLA-DRA. Предположительно, что мутация rs3129882 влияет на экспрессию генов HLA-DR и HLA-DQ. Головной мозг пациентов с БП чувствителен к воздействию антигенов DR и присутствию DR-позитивной реактивной микроглии, а нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) уменьшают риск развития БП. Генетическая ассоциация с HLA подтверждает причастность иммунной системы в развитии БП и открывает новые горизонты для лечения этого заболевания.

J. Peng и соавт. (2010) показали существенное влияние экологических факторов на развитие, как спорадической формы БП, так и семейных (моногенных) форм заболевания (таб. 2).

Таб. 2. Моногенные формы БП.

Существует теория, что сварка может ускорять дебют БП, так как в процессе сварки образуются сложные металлические аэрозоли, ингаляция которых связана с неблагоприятным воздействием на нейроны. Так например, K. Sriram и соавт. (2010) на примере лабораторных крыс подтвердили дофаминергическую нейротоксичность марганца сварочного дыма.

J.M. Kim и соавт. (2010) показали роль мутации генов белков JMG2385R (rs34778348) и R1628P (rs33949390), богатых лейцином повторной киназы 2 (LRRK2, PARK8), в развитии спорадической формы БП среди населения Китая и Японии. В исследование были включены 923 пациента с БП и 422 здоровых лиц. Полиморфизм гена LRRK2 G2385R был обнаружен у 82 пациентов с БП (8.9% – гомозигота и 80% гетерозигота) и у 21 человека из группы контроля (5.0%, – все гетерозиготы). Частота встречаемости мутаций гена LRRK2 G2385R среди больных БП была значительно выше, чем в группе контроля. Гендерные различия между здоровыми носителями мутации G2385R и пациентами с БП, не имеющими исследуемую мутацию, а также разница среднего возраста начала заболевания, не выявлены. Мутация гена LRRK2 (R1628P аллельный вариант) встречалась значительно реже (0,78% у больных БП, 0,26% в группе контроля).

Таб. 3. Мультифакториальные формы БП.

На сегодняшний день роль наследственного фактора в развитии БП несомненна, при всем изобилии генетических детерминант современные представления о БП базируются на том, что данное состояние является, прежде всего, мультифакториальным заболеванием (таб. 3), и наличие того или иного варианта мутации, может способствовать как повышению, так и снижению риска развития БП (таб. 4, 5). Кроме того, генетический фактор играет более важную роль в развитие БП с ранним началом.

Внешние факторы, способные влиять на риск развития БП, можно распределить на 3 группы: 1) уменьшающие риск развития БП (физическая активность, употребление алкоголя, курение, работа вне помещения, употребление кофе, витамина E, гипертензия, нестероидные противовоспалительные препараты, блокаторы кальциевых каналов, статины); 2) увеличивающие риск БП (пожилой и старческий возраст, мужской пол, семейная агрегация БП, генетический компонент, углеводороды, занятие сельским хозяйством, органические растворители, пестициды, проживание в сельской местности, употребление молочных продуктов, колодезной воды, запоры, травмы головы, беспокойство, депрессия, остеопороз, лечение бета-блокаторами); 3) не оказывающие никакого влияния (магнитное поле сверхнизкой частоты, марганец, сварочные аэрозоли; употребление холестерина, углеводов, протеинов, жиров, чая, фолатов, витаминов A, B6, B12, C, D; сахарный диабет, рак, язвенная болезнь желудка, овариэктомия, подагра, общая анестезия, оральные контрацептивы, гормонозаместительная терапия в менопаузе).

Некоторые факторы, влияющие на риск возникновения БП, можно считать установленными, остальные – необходимо исследовать в будущем, так как влияние тех или иных внешних факторов на риск развития БП имеет различную степень доказательной базы.

Таб. 4. Факторы, уменьшающие риск развития БП.

Один из внешних факторов, который может быть потенциально связан с БП – это сверхнизкочастотные магнитные поля (СНМП). Поскольку многие работники подвергаются воздействию этих полей в дозах выше предельно допустимого уровня, такое излучение способно оказывать серьёзное влияние на общественное здоровье. Исследователи оценили действие СНМП на население и на профессионалов и получили противоречивые данные: одни результаты свидетельствовали о наличии связи СНМП с риском БП, другие – о её отсутствии. Мета-анализ не выявил увеличения риска БП из-за СНМП.

Несмотря на то, что имеются отдельные сообщения об ассоциации больших количеств марганца с развитием атипичного паркинсонизма, связь марганца с обычной формой БП более противоречива. Сварщики подвергаются воздействию марганца в составе сварочных аэрозолей, но остаётся неясным, достаточны ли его уровни для увеличения риска БП. Результаты мета-анализа данных когортных и кейс-контрольных эпидемиологических исследований показали, что сварочные аэрозоли и воздействие марганца не повышают риск БП.

В ряде работ выявлена положительная связь между воздействием углеводородов и развитием БП. Точный механизм потенциальной нейротоксичности углеводородов пока ещё неясен, хотя в экспериментах на животных установлен ряд повреждающих эффектов. У пациентов с БП и длительным воздействием органических растворителей в анамнезе при магнитно-резонансной спектроскопии были обнаружены повреждения нейронов полосатого тела, в то время как у лиц, не подвергавшихся действию этих веществ, подобных повреждений не найдено. Высказано предположение о существовании селективной чувствительности базальных ганглиев к повреждающему эффекту органических растворителей, которая подтверждалась статистически значимой зависимостью между уровнем их воздействия и степенью повреждения нейронов. По мнению некоторых авторов влияние углеводородов статистически значимо снижает связывание переносчика дофамина в наружной части чечевицеобразного ядра полосатого тела. Возможно, нейродегенерация возникает в результате сочетанного эффекта генетических и внешних факторов. Есть доказательства того, что генетические полиморфизмы ферментов, расщепляющих ксенобиотики, имеют значение для нейротоксичности углеводородов. Кроме того, предполагается, что в результате метаболизма углеводородов могут образовываться токсичные промежуточные соединения, которые индуцируют митохондриальную дисфункцию посредством усиления оксидативного стресса, что увеличивает риск БП.

В некоторых работах показан повышенный риск БП у лиц, проживающих в сельской местности и занимающихся сельским хозяйством. Эти данные могут быть объяснены влиянием пестицидов и других химических веществ. Литературные источники подтверждают гипотезу о том, что действие пестицидов или растворителей является фактором риска БП. Существует широкий спектр пестицидов, имеющих различный химический состав и механизм действия. Получены результаты, свидетельствующие о том, что гербициды и инсектициды, но не фунгициды, ассоциируются с развитием БП. Вместе с тем трудно разграничить эффекты гербицидов и инсектицидов, поскольку эти группы пестицидов, как правило используются одновременно. При этом работа вне помещения связана с уменьшением риска БП, что обусловлено, вероятно, большим количеством витамина D в организме людей, работающих на открытом воздухе.

Таб. 5. Факторы, увеличивающие риск развития БП.

В проспективном исследовании было установлено, что средний уровень дневной физической активности ассоциировался с пониженным риском БП. Её защитную роль при БП подтвердили эксперименты на животных, свидетельствовавшие о том, что принудительная физическая активность оберегает дофаминергические терминали и уменьшает двигательные аномалии. На крысиных моделях БП принудительные упражнения повышали содержание глиального нейротрофического фактора GDNF (который оказывал протективный эффект на дофаминергические нейроны, или снижал соотношение между переносчиком дофамина и белком-переносчиком везикулярного моноамина, что делало дофаминергические нейроны менее чувствительными к токсинам); а также восстанавливали дофаминергическую систему и увеличивали работоспособность дофаминергических нейронов в стриатуме, возможно посредством усиления высвобождения везикулярного дофамина или экспрессии D2-рецепторов. Предполагается, что у людей физические упражнения повышают уровень уратов в плазме, что, в свою очередь, ассоциируется с меньшим риском БП и более медленным прогрессированием заболевания. Кроме этого, отсутствие физической активности приводит к набору веса или ожирению, что вызывает уменьшение экспрессии D2-рецепторов в полосатом теле и тем самым увеличивает риск БП. Хотя потенциальные механизмы влияния различных типов физической активности полностью не ясны, исследования людей и животных демонстрируют её благоприятный биологический эффект в отношении риска развития БП. В проспективном исследовании 2014 года с участием 43000 человек продемонстрировано, что физическая активность в течение 6 часов в неделю уменьшает риск развития БП на 43% по сравнению с 2 часами физической активности.