Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Глава четвертая:
Как сверхактивная иммунная система приводит к развитию воспаления и аутоиммунных заболеваний

Мы заинтересованы в том, чтобы наша иммунная система быстро реагировала на угрозы и эффективно боролась с возбудителями болезней. Но иногда она начинает проявлять чрезмерную активность и в этом случае может нанести вред организму. Этот феномен называется «сверхактивная иммунная система», и он становится причиной хронического воспаления, болей, аллергических реакций, гиперчувствительности и аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунная реакция – это неадекватная реакция иммунной системы, когда она перестает отличать здоровые клетки тела от болезнетворных микроорганизмов и атакует их. В результате человек испытывает ряд симптомов, таких как жар, сыпь, слабость, боль в суставах, недомогание и проблемы с кишечником. Существует более сотни аутоиммунных заболеваний, к ним относится, например, сахарный диабет первого типа, целиакия, болезнь Грейвса, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит, волчанка и псориаз. Аутоиммунные заболевания встречаются у 50 млн американцев, и число таких пациентов постоянно увеличивается. [499]

У аутоиммунных заболеваний есть множество причин, среди которых выделяются наследственность, предрасположенность и факторы окружающей среды. Однако главным образом эти причины связаны со сверхактивной иммунной системой, которая вводит организм в состояние хронического воспаления и аутоиммунной реакции. Воспаление и аутоиммунная реакция похожи с той точки зрения, что они заставляют защитные системы организма постоянно быть начеку и с подозрением относиться к здоровым тканям тела.

В этой главе мы расскажем о физиологии аутоиммунной реакции, из-за чего возникает это явление, как оно влияет на другие заболевания и что можно предпринять, чтобы решить эту проблему. Также вы узнаете, почему воспаление – это основной побочный эффект и одновременно стимулирующий фактор нарушения работы иммунной системы. Воспаление указывает на появление инфекций и развитие болезней, но в то же время служит причиной их возникновения. Поэтому крайне важно понимать, что делать с воспалением и как не потерять над ним контроль.

Что провоцирует аутоиммунные заболевания

В конце XIX века и в начале XX века считалось, что иммунная система не может напасть на собственный организм. Пауль Эрлих, немецкий врач еврейского происхождения, опроверг саму возможность этого явления, назвав его «ужасом самоотравления». [500] Однако в 1904 году его ученик Эрнст Витебский доказал, что аутоиммунные реакции существуют [501]. Он открыл, что красные кровяные клетки больных холодовой пароксизмальной гемоглобинурией вступали в реакцию с другим соединением сыворотки. Сегодня всеми признан тот факт, что аутоиммунная реакция – это неотъемлемое свойство иммунной системы позвоночных, которое носит название естественного аутоиммунитета. [502]

Хотя сильные аутоиммунные реакции приносят вред организму, в малых дозах они положительно влияют на состояние здоровья. Аутоиммунитет помогает быстрее распознавать чужеродные антитела на первых стадиях развития инфекции, когда болезнетворных микроорганизмов еще не так много, и обеспечивает быстроту реакции Т-лимфоцитов-хелперов. [503] За счет этого организм получает адаптивное преимущество перед новыми вирусами и инфекциями, с которыми он прежде не сталкивался, и учится, скорее, от них избавляться. Сопутствующий ущерб в данном случае не столь критичен, потому как выражен умеренно, к тому же наши клетки и так ежедневно распадаются и обновляются. Проблемы начинаются, когда процесс распознавания «своего» и «не своего» выходит из-под контроля и начинает давать сбой. Это дает импульс к развитию аутоиммунных заболеваний.

Принято считать, что аутоиммунитет – это результат сбоя регуляторных механизмов иммунного ответа, который выводит из равновесия эффекторные клетки иммунитета. [504] В основе аутоиммунной реакции лежит нарушение процесса уничтожения аутореактивных лимфоцитов, таких как В-лимфоциты, Т-лимфоциты и естественные киллеры. [505] Кроме того, обнаружены доказательства, что развитию ситуации способствуют изменения аутоантигена, который активирует нестандартные Т-лимфоциты с патогенным потенциалом. [506] По всей видимости, баланс Т-лимфоцитов поддерживают дендритные клетки. [507, 508] Они обусловливают толерантность к «своему» за счет уничтожения Т-лимфоцитов или производства регуляторных Т-лимфоцитов. [509]

Несмотря на огромное разнообразие аутоиммунных заболеваний, все они проходят через три одинаковые стадии: инициация, развитие и разрешение. [510] Давайте подробнее рассмотрим каждую из них:

1. Инициация аутоиммунитета – это момент, с которого заболевание начинает прогрессировать. Так как болезнь начинается задолго до появления каких бы то ни было симптомов, то весьма тяжело определить, что именно высекает искру, от которой появляется пламя. Существуют как внешние, так и генетические факторы, которые дают толчок инициации аутоиммунной реакции.

а. К наследственным факторам, связанным с развитием аутоиммунных заболеваний, относятся несколько генетических полиморфизмов, [511] касающихся иммуноглобулинов, рецепторов Т-лимфоцитов и главного комплекса гистосовместимости (MHC).

i. HLA DR2 – это рецептор класса MHC II на клеточной оболочке, который положительно коррелирует с системной волчанкой, нарколепсией и рассеянным склерозом. [512] HLA DR3 коррелирует с диабетом первого типа и синдромом Шегрена. HLA DR4 соотносят с ревматоидным артритом, диабетом первого типа и вульгарной пузырчаткой (pemphigus vulgaris).

ii. Еще один ген у человека PTPN22 связывают с развитием диабета первого типа, ревматоидным артритом, системной волчанкой, тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса, рассеянным склерозом и Аддисоновой болезнью. [513, 514, 515, 516, 517]

iii. Ген TNFRSF1A – рецептор фактора некроза опухоли 1 типа – это мембранный рецептор, который связывает фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, TNFα), главный воспалительный цитокин. TNFRSF1A (определяющийся TNFR1, rs1800693) находится в тесной связи с рассеянным склерозом. [518]

iv. Интерлейкин-2 (IL-2) рецептор α (CD25) экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и регуляторных Т-лимфоцитах. Аллели риска у CD25 (rs2104286) связывают с рассеянным склерозом и диабетом первого типа. [519] Генетический полиморфизм рецептора интерлейкина 23 (IL23R) обнаружен при болезни Крона, псориазе и язвенном колите. [520]

v. Женщины сильнее подвержены риску развития определенных аутоиммунных заболеваний, потому что у них ярче проявляются воспалительные реакции, чем у мужчин. Прямой обмен клетками между матерью и плодом во время беременности также может привести к аутоиммунитету.

b. К внешним триггерам аутоиммунитета относятся инфекции, питание, стресс, химические соединения, апоптоз под влиянием ультрафиолетового излучения и отравление тяжелыми металлами. [521, 522, 523] К пищевым продуктам и их компонентам, которые связаны с повышенной проницаемостью стенок кишечника и развитием аутоиммунных заболеваний, относятся глютен, злаки, паслен, лектины, молочные продукты, сахар и многие другие. [524, 525, 526, 527] Некоторые «перекрестно реагирующие» продукты питания, например, молоко, кофе, кукуруза, рис и пшено, ведут себя как глютен в организме у восприимчивых людей особого типа и становятся причиной схожего аутоиммунного ответа. [528] У маленьких детей инфекции дыхательных путей временно связаны с аутоиммуным диабетом первого типа. [529] Нельзя сказать, что глютен, содержащийся в цельных, необработанных злаках, опасен для здоровья (исключение составляют только больные целиакией). Многие люди с поврежденными стенками кишечника употребляют рафинированные зерновые продукты, и им сложно переносить глютен.

с. Молекулярная мимикрия – это феномен, при котором некоторые возбудители болезней обладают структурными сходствами с антигенами хозяина. Любое антитело, которое создается в ответ на антиген, связывается с антигенами хозяина и способствует потенциальному аутоиммунному ответу. [530] Молекулярная мимикрия, по всей видимости, принимает участие в патогенезе ревматоидного артрита и болезней сердечно-сосудистой системы. [531] Многие вирусы и бактерии тоже пользуются молекулярной мимикрией, к ним относятся, например, Streptococcus pyogenes (пиогенный стрептококк), H. pylori (хеликобактер пилори), Salmonella (сальмонелла), Escherichia coli (кишечная палочка), цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и вирус Коксаки. [532]

2. На стадии развития аутоиммунная реакция раздувает пламя воспаления и наносит повреждение тканям. Если продукты воспалительных реакций не ликвидируются, то они создают воспалительную среду, которая начинает распространяться, образуя замкнутый круг. Медиаторы воспаления, которые несут ответственность за этот феномен, – это фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, TNFα), инфламмасома NLRP3, ядерный фактор каппа-В (NF-kB), интерлейкин-12, интерлейкин-17А и интерлейкин-23. [533, 534] Повышенное соотношение эффекторов к регуляторным иммунным клеткам, главным образом между Т-лимфоцитами-киллерами и регуляторными Т-лимфоцитами, тоже приводит к аутоиммунитету. [535]

3. Разрешение аутоиммунитета гасит огонь воспаления преимущественно за счет ограничения активности эффекторов и усиления регуляторных механизмов. Регуляторные Т-лимфоциты контролируют иммунный ответ на собственные и чужеродные частицы (антигены) и препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний. Регуляторные Т-лимфоциты производятся в тимусе и во вторичных лимфатических органах. Отсюда следует, что повреждение этих органов, нарушение производства или функционирования регуляторных Т-лимфоцитов могут инициировать аутоиммунитет. Аутоиммунное воспаление активирует регуляторные Т-лимфоциты, которые начинают контролировать воспалительный процесс и пополнять иммунологическую память. [536] Другие ингибирующие рецепторы, например, CTLA-4 и PD-1, тоже подавляют аутоиммунные реакции. Делеции и мутации гена CTLA-4 становятся причиной дисфункции иммунной системы у людей. [537]

В развитых странах аутоиммунные заболевания участились с 1980-х годов. В 1989 году профессор Дэвид Страчан выдвинул «гигиеническую гипотезу», согласно которой повальное увлечение антибиотиками, антисептиками, вакцинами и стерильная окружающая среда потенциально повышают риск развития аутоиммунных заболеваний у детей. [538] Дети, которые не взаимодействуют с бактериями, обитающими в почве, на животных, злаковых и других источниках, с большей вероятностью страдают от аутоиммунных нарушений во взрослой жизни. [539] Малыши, рожденные путем кесарева сечения, сильнее подвержены всем видам хронических заболеваний, например, диабету, ожирению и астме. [540] Лечение антибиотиками в грудном возрасте связывают с развитием воспалительных заболеваний кишечника. [541] Повышение заболеваемости инсулинозависимым диабетом (первого типа) наблюдается параллельно снижению распространенности бактериальных инфекций. Этот факт подкрепляет «гигиеническую гипотезу», иными словами, взаимодействие с бактериями обеспечивает защиту от аутоиммунных заболеваний. [542] Ожирение, которое красноречиво указывает на неправильно подобранное питание, выступает в качестве фактора риска аутоиммунных заболеваний. [543] Отсюда можно заключить, что наилучший способ поддержать здоровый баланс иммунной системы – это рацион из цельных, натуральных продуктов.

Лечение аутоиммунной патологии

Традиционно аутоиммунные заболевания лечат иммуносупрессивными, противовоспалительными препаратами и паллиативными методами ухода. Самая сложная задача при лечении таких заболеваний – это взять воспалительный процесс под контроль и потушить пожар аутоиммунных реакций. [544] По этой причине «западная диета», которой свойственно большое содержание жиров, сахара и готовых продуктов, стимулирует аутоиммунные реакции за счет провоспалительных качеств пищи. [545] При ожирении клеточный иммунитет ослабевает перед инфекциями, и таким образом организм входит в состояние хронического вялотекущего воспаления. [546]

Исследования показали, что добавки с имбирем улучшают состояние при ревматоидном артрите за счет снятия воспаления. [547] Противовоспалительное соединение цитрусовых нарингенин блокирует поврежденные Т-лимфоциты и способствует восстановлению гомеостаза Т-лимфоцитов. [548] У мышей нарингенин приглушает аутоиммунный энцефаломиелит в результате модуляции аутоиммунных воспалительных реакций. [549] Основной полифенол зеленого чая EGCG повышает уровень регуляторных Т-лимфоцитов, которые, прежде всего, поддерживают равновесие между Т-лимфоцитами. [550] Куркумин снимает симптомы ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза и воспалительного заболевания кишечника, эффективно контролируя воспалительные цитокины и сигнальный путь NF-kB. [551]

Омега-3 жирные кислоты также обладают способностью снимать воспаление и ингибировать воспалительные цитокины. Исследования при участии людей показали, что омега-3 оказывает помощь при ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника, астме и псориазе. [552] Также к полезным жирам с противовоспалительными свойствами относится оливковое масло холодного отжима Extra Virgin. Согласно результатам исследований, оливковое масло подавляет провоспалительные гены у пациентов с метаболическим синдромом благодаря входящим в его состав полифенолам. [553]

Что касается других антиоксидантов, то по результатам пятилетнего исследования, которое проводили в Финляндии, не обнаружилась сколько-нибудь значительная связь между употреблением антиоксидантов и диабетом первого типа. [554] Однако исследования насыщенных полифенолами продуктов показали связь между особенностями питания, сниженным риском развития воспалительных заболеваний и сокращением смертности. [555] Полифенольные соединения можно найти в растительных продуктах, выращенных в естественных условиях, к ним относятся темноокрашенные овощи, например, брокколи, артишоки, листовые овощи и капуста, ягоды, в том числе малина, ежевика, голубика, черноплодная рябина, фрукты, такие как гранаты и вишни, оливки, зеленый чай, черный чай, кофе и бобовые. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature в 2010 году, наибольшей концентрацией полифенолов могут похвастаться гвоздика, перечная мята, анис звездчатый (бадьян настоящий), какао-порошок и орегано. [556] Кверцетин – еще один антиоксидант, иначе говоря флавоноид, который содержится в луке и овощах, укрепляет плотные контакты кишечника и усиливает кишечный барьер. [557] Основополагающая защита от проникновения в кровь чужеродных частиц и возбудителей аутоиммунных болезней – это здоровые плотные контакты и низкая проницаемость слизистой оболочки кишечника. Необходимо избегать любых веществ, которые повреждают стенки кишечника и повышают их проницаемость.

Существует прямая связь между системным воспалением во всем организме и микробиомом кишечника. [558] В кишечнике располагается до 70 % иммунной системы. Он не только занимается перевариванием пищи, но и посылает сигналы всем отделам тела. [559] Микробиом во многом определяет здоровье врожденного и адаптивного иммунитета, помогает распознавать болезнетворные микроорганизмы и частицы и отличать их от хозяина. [560] Питание в первые годы жизни и созревание микробиоты закладывают основы иммунитета на всю жизнь и снижают риск появления хронических заболеваний. [561]

Согласно последним исследованиям, микробиом и бактерии кишечника связаны с аутоиммунными реакциями. Диабет первого типа ассоциируют с небогатым разнообразием микробиоты кишечника. [562] Дисбактериоз, или дисбаланс микрофлоры, управляет воспалительными заболеваниями кишечника. [563] Малочисленная популяция Faecalibacterium prausnitzii наблюдается при болезни Крона. [564] Низкий показатель бактерий Akkermansia, Faecalibacterium и Bifidobacterium повышает восприимчивость к аллергиям, воздействуя на Т-лимфоциты. [565] У детей с диабетом первого типа повышена концентрация Globicatella sanguinis, Dialister invisus и Bifidobacterium longum, [566] в то время как Bifidobacterium pseudocatenulatum и Bifidobacterium adolescentis у них меньше, чем у здоровой контрольной группы. [567] Существует корреляция между ревматоидным артритом и Prevotella copri. [568] Необходимо отметить, что разнообразие микробиоты кишечника в первую очередь зависит от питания, поэтому наш рацион определяет, какие бактерии будут преобладать – полезные или вредные.

Чтобы вылечить дисбактериоз и повысить разнообразие штаммов, можно обратиться к пробиотикам. Инфекция Clostridioides difficile (Клостридиум диффициле) увеличивает популяцию таких бактериальных типов, как фирмикуты, и сокращает число бактероидов, что поддается лечению с помощью пробиотиков. [569] К самым известным полезным штаммам бактерий относятся Enterococcus spp. (энтерококки), Lactobacillus spp. (лактобактерии), Bifidobacterium spp. (бифидобактерии), Bacillus spp. (сенная палочка) и Streptococcus spp (стрептококки). [570]

● Lactobacillus rhamnosus GG применяют для лечения псевдомембранозного колита и ассоциированной с антибиотиками диареи. [571] Пробиотики, например, Lactobacillus, модулируют провоспалительные сигнальные факторы TNF-alpha. [572] Лактобактерии содержатся в таких пищевых продуктах, как квашеная капуста, йогурт, темпе, мисо, натто, кимчи, и другой ферментированной пище. Также они богаты и другими полезными соединениями, например, антиоксидантами, витаминами, особенно В12, который необходим нервной системе. [573] Употребление ферментированных соевых бобов связывают с низким риском развития остеопороза у японок. [574, 575]

● Классические (молочные) пропионовокислые бактерии, например, Propionibacterium freudenreichii, улучшают состояние микробиоты, способствуют росту полезных штаммов бифидобактерий, [576] блокируют патогенные микроорганизмы, такие как H.pylori, [577] Salmonella enterica и энтеропатогенный Esherichia coli. [578] Пропионовокислые бактерии попадают в организм с кисломолочными продуктами, они содержатся, например, в кефире, сыре, йогурте. В пастеризованном молоке нет никаких бактерий, потому как их устраняют в процессе нагревания. Вследствие этого производителям приходится добавлять штаммы Lactobacillus и Bacillus, чтобы обогатить молочные продукты полезными свойствами. [579] Домашний сыр и кефир, в которых сохраняются живые пробиотики, лучше всего поддерживают здоровье микробиома кишечника.

● Бифидобактерии способны уменьшать выраженность синдрома раздраженного кишечника, о чем свидетельствуют результаты рандомизированного контролируемого исследования 2011 года. [580] У новорожденных смесь из пробиотиков Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis и Lactobacillus acidophilus снижает частоту экземы. [581] Бифидобактерии бифидум PRL2010 управляют врожденным иммунным ответом, регулируя производство интерлейкинов и цитокинов. [582]

● Bacillus coagulans – это грамположительные, спорообразующие бактерии, которые производят молочную кислоту. Они успешно справляются с симптомами болезней кишечника, преумножают численность полезных бактерий и усиливают производство масляной кислоты. [583] При ревматоидном артрите B. coagulans сокращают уровень воспалительных маркеров и снимают боль. [584] Метаболиты Bacillus coagulans способствуют созреванию антигенпрезентирующих клеток in vitro. [585] У здоровых взрослых людей B. coagulans стимулируют выброс TNF-альфа в ответ на вирус гриппа А и аденовирусную инфекцию. [586]

Низкий уровень витамина D связан с развитием аутоиммунных заболеваний. [587] Если иммунный ответ постоянно активен, то он может привести к аутоиммунитету, но в случае недостаточной стимуляции, он может пропустить инфекцию. [588] Мутации гена CYP27B1 системы витамина D3 коррелируют с повышенным риском развития диабета первого типа, [589] аддисоновой болезнью, [590] тиреоидитом Хашимото и болезнью Грейвса. [591] Большинство клеток, в том числе Т- и В-лимфоциты, имеют рецепторы витамина D, которые регулируют иммунную систему. [592] Отметим, что эти рецепторы стимулирует только активный витамин D (другое название – кальцитриол), для чего в организме необходимо достаточное количество магния. Иначе говоря, если вы хотите, чтобы иммунные клетки работали должным образом, вам необходимо потреблять достаточно витамина D и магния. Витамин D влияет на работу Т-лимфоцитов и естественных киллеров. [593]

● Редкое пребывание на солнце и проживание в северных широтах считаются факторами риска развития рассеянного склероза (РС). [594] Отмечается, что сезонные сокращения светового дня связаны с повышением активности РС. [595, 596] Согласно данным из более чем 320 европейских исследований, недостаток ультрафиолетового излучения коррелирует со стократным увеличением риска развития рассеянного склероза. [597] Более того, пребывание на солнце во время трудовой деятельности и в детстве обратно коррелирует с развитием рассеянного склероза и смертностью от этого заболевания. [598, 599]

● Недостаточное пребывание на солнце составляет основу факторов риска развития диабета первого типа. В Северном полушарии пик активности диабета первого типа приходится на период с октября по январь и достигает самой низшей точки летом. При этом для Южного полушария верно обратное. [600] Степень риска развития диабета первого типа зависит от количества ультрафиолетового излучения. [601] Регулярная нутритивная поддержка детей витамином D3 коррелирует со снижением риска развития диабета первого типа на 88 %. [602] При диабете первого типа CD4+ T-лимфоциты становятся патологическими и аутореактивными, и их действия направлены на повреждение тканей. [603] То же оказалось верным и в отношении рассеянного склероза. [604]

Учитывая тесную связь между уровнем витамина D, количеством ультрафиолетового излучения и риском развития аутоиммунной патологии, вполне возможно рассматривать витамин D в качестве важного фактора окружающей среды. [605] Согласно современным рекомендациям по поддержанию гомеостаза кальция, показатели витамина D ниже 30 нмоль/л вызывают недостаточность, 30–50 нмоль/л не удовлетворяют потребности организма и только свыше 50 нмоль/л считаются достаточными. [606] Рекомендованные дозировки при аутоиммунных заболеваниях неизвестны, но во всяком случае у пациентов с болезнью Крона по сравнению с контрольными субъектами дозировки витамина D 2000 МЕ/день, которые достигают показателей 75 нмоль/л, связывают с нормальной проницаемостью кишечника, повышением качества жизни и сокращением маркеров заболевания. [607]

Цинк – важнейший микроэлемент, который необходим иммунным клеткам для оптимального функционирования. [608] Он имеет ключевое значение для более чем 300 ферментативных реакций и межклеточной коммуникации. Недостаток цинка способствует выбросу провоспалительных цитокинов и ослаблению иммунитета. [609] С 1970-х годов ученые неоднократно исследовали свойства цинка и пришли к выводу, что недостаток этого микроэлемента связан с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе диабетом первого типа, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, системной волчанкой, аутоиммунным гепатитом, целиакией и тиреоидитом Хашимото. [610] Дефицит цинка выводит из равновесия Th1 и Th2, регуляторные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты-киллеры и ограничивает работу NK-лимфоцитов. [611] Возникший дисбаланс можно поправить с помощью продуктов и добавок, богатых цинком. [612] Продукты животного происхождения содержат особенно много цинка, и нужно учитывать, что в растительной пище этого микроэлемента меньше, поэтому в здоровом рационе должны присутствовать животные продукты.

Еще одно потенциальное решение для тех, кто пытается справиться с аутоиммунным заболеванием или устранить его симптомы, предлагает элиминационная или исключающая диета. Если ваши любимые продукты постоянно повреждают стенки кишечника и запускают сверхактивный иммунный ответ, то у тела не остается ни единой возможности для самовосстановления. В организме царит атмосфера постоянного воспаления и нездоровой активности со стороны иммунной системы, которая еще сильнее усугубляет воспаление. Стоит выяснить, как вы реагируете на наиболее распространенные пищевые аллергены, такие как глютен, паслен, яйца, рыбу, моллюсков, сою, злаки, молочные продукты и так далее. Если вы попробуете исключить их из рациона на несколько недель, то сможете ощутить, что ваш организм переносит, а что для него представляет проблему. Возвращать эти продукты необходимо по одному за раз, чтобы точно определить, какой именно из них вам не подходит и наносит повреждение тканям. Но сперва необходимо проконсультироваться с врачом, который предложит вам сдать анализ на разнообразие кишечного микробиома, на наличие воспаления (например, исследование на высокочувствительный С-реактивный белок), на повышенную проницаемость кишечника (уровень зонулина) и даст соответствующие рекомендации.