Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Причины резистентности к инсулину и метаболического синдрома

Метаболический синдром, ожирение и резистентность к инсулину – наиболее распространенные заболевания среди людей, которые питаются по «стандартной американской диете» (SAD). [854] Рацион такого типа состоит из невероятно привлекательного для вкусовых рецепторов фастфуда с невозможным количеством жира, углеводов и калорий. Эта пища побуждает к перееданию, вследствие чего повышаются уровень сахара в крови, артериальное давление и уровень липидов в крови. Трансжиры и окисленные растительные масла из семян, которые используют для приготовления этой проблемной пищи, нарушают процесс обмена веществ. [855] Высокую концентрацию свободных жирных кислот и триглицеридов в крови также связывают с резистентностью к инсулину. [856] Однако продолжительное повышение инсулина и триглицеридов в основном возникает из-за употребления в пищу рафинированных углеводов и жиров, от которых в организме накапливается жир, повышается уровень инсулина и сахара в крови.

Цикл Рэндла, который также называют циклом «глюкоза – свободные жирные кислоты» – это метаболический процесс, в ходе которого глюкоза и жирные кислоты составляют друг другу конкуренцию за окисление. [857] Различные энергетические соединения, такие как глюкоза, жирные кислоты, кетоны, лактат и другие, распределяются по разным тканям в зависимости от общего энергетического статуса и физиологических потребностей. Считается, что цикл Рэндла может пролить свет на нарушения в процессе обмена веществ, которые приводят к диабету второго типа и резистентности к инсулину. [858, 859] В этом контексте появилось предположение, что сочетание большого количества жира и углеводов в пище приводит к энергетической токсичности, которая препятствует эффективному сжиганию этих энергетических субстанций. По этой причине основная диета для стимулирования ожирения у лабораторных животных состоит из жиров и рафинированных углеводов. У животных на таком рационе очень быстро развиваются резистентность к инсулину и ожирение, [860] особенно если не жалеть для них пищи. То же явление можно наблюдать и у людей, которые толстеют от фастфуда, в котором содержится очень много жиров и углеводов.

Употребление в пищу продуктов с большим содержанием углеводов и жиров повышает концентрацию глюкозы и триглицеридов в крови. Триглицериды – это молекулы жирных кислот, которые организм сжигает для получения энергии или отправляет на хранение в жировую ткань. Когда мы сжигаем жир, то расщепляем триглицериды на глицерин и три цепи жирных кислот. Однако повышенный уровень инсулина ингибирует окисление жирных кислот жировой ткани, потому что инсулин подавляет окисление жиров. [861] Так как тело сжигает углеводы, уровень жирных кислот в крови дольше остается повышенным, вызывая дислипидемию и потенциальное развитие атеросклероза. Чрезмерная концентрация жирных кислот, если упротреблять их вместе с углеводами, снижает поглощение глюкозы, [862] из-за чего уровень сахара в крови дольше остается повышенным. Чтобы избежать нарушений обмена веществ, необходимо (1) отказаться от рафинированных углеводов и (2) употреблять углеводы из цельных продуктов отдельно от жиров. Ограничение употребляемых калорий, силовые упражнения и интервальное голодание помогают до некоторой степени устранить эти негативные процессы, но только не в период переизбытка энергии.

Когда человек жил в дикой природе, он не употреблял в пищу одновременно продукты с большим количеством жиров и углеводов. В летние месяцы он ел больше углеводов, которые содержатся во фруктах, овощах, ягодах и меде. А зимой растительную пищу достать сложнее, поэтому наши предки питались в основном мясом и жиром животных. Конечно, они делали запасы растительной пищи на зиму (например, орехи, семена, ягоды и другие плоды), но ее было все равно сравнительно мало. Исключением из этого ритма жизни была осень, когда в природе можно найти достаточно орехов и других плодов. Все животные стараются намеренно нагуливать жир и повышать резистентность к инсулину, поедая как можно больше энергетически ценной, калорийной пищи перед зимой. Медведи накапливают жир перед зимней спячкой, насыщаясь голубикой и лососем, что представляет собой сочетание жиров и углеводов. К сожалению, это же сочетание можно встретить в неполноценной пище, подвергшейся технологической обработке, и фастфуде. Подобное питание ведет к развитию невосприимчивости организма к инсулину, гипергликемии и ожирению.

Существуют определенные ситуации, когда правило цикла глюкоза – жирные кислоты неактуально или работает иначе. Физический стресс отменяет эффект блокировки поглощения клетками глюкозы. [863] Во время физиологического стресса, например, голодания или выполнения физических упражнений, возрастает потребность в энергии, в то время как ее поступление приостановлено. В результате активируется АМРК (аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа) – датчик расхода «топлива» организма, который мобилизует внутренние источники энергии и регулирует энергетический гомеостаз. Активация АМРК приводит к метаболической адаптации, которая защищает сердце от недостатка кровообращения. [864] При активированной АМРК организм использует одновременно глюкозу и жир для производства энергии вследствие возросшей потребности в АТФ (аденозинтрифосфат, энергетические расчетные единицы клеток). По этой причине занятия физическими упражнениями и голодание в краткосрочной перспективе характеризуются похожими физиологическими процессами. Отсюда можно заключить, что человек со здоровым обменом веществ и в хорошей физической форме действительно может перерабатывать чуть больше калорий, но тому, кто уже страдает избыточным весом или диабетом, дополнительные калории просто так не сойдут с рук.

Ниже приведен список основных факторов, которые приводят к резистентности к инсулину и метаболическому синдрому:

● Избыток висцерального жира и ожирение. Висцеральный жир вокруг органов брюшной полости тесно связан с инсулинорезистентностью и диабетом второго типа. [865] Оба фактора одновременно являются причиной и следствием этих заболеваний. В ходе исследования, проведенного в Йельском университете в 2015 году, ученые обнаружили, что за создание новых жировых клеток отвечает ключевой путь, чувствительный к питательным веществам – фосфоинозитид-3-киназа PI3-киназа/AKT-2, [866] который выступает как часть сигнального пути mTOP/инсулин/IGF-1. Инсулин способствует накапливанию питательных веществ и росту новых клеток через mTOR и AKT-2. [867] Он заставляет расти мышечные и жировые клетки. Висцеральный жир ухудшает восприимчивость к глюкозе и распространяет воспалительные цитокины по всему телу.

● Неограниченное потребление сахара и рафинированных углеводов. Сахар, который добавляют в продукты питания, подвергшиеся технологической обработке, способствует развитию коронарной болезни сердца. Он запускает процесс инсулинорезистентности и гиперинсулинемию. [868] Сахар, особенно фруктоза, считаются наихудшими источниками углеводов по сравнению с крахмалом и цельными пищевыми продуктами. [869] По результатам исследований при участии людей и животных можно сделать вывод, что замещение крахмала и глюкозы на сахарозу и фруктозу даже при условии низкокалорийного рациона поднимает уровень инсулина натощак, [870, 871] снижает чувствительность к инсулину, [872, 873] и повышает концентрацию глюкозы в крови натощак. [874] По сравнению с диетой, где на долю добавленного сахара приходится менее 10 % калорий, диета, где калории добавленного сахара составляют 25 % рациона или больше, в три раза повышает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. [875] Чрезмерное потребление сахара также может привести к дефициту меди, из-за чего развиваются ожирение печени и резистентность к инсулину. [876] Самое основное, что отсюда необходимо вынести, заключается в том, что добавленная фруктоза в таких продуктах, как столовый сахар и кукурузный сироп с повышенным содержанием фруктозы, сильнее вредят организму, чем крахмал или глюкоза с точки зрения резистентности к инсулину и нарушения толерантности к глюкозе.

● Неограниченное потребление фруктозы. Организм хранит углеводы в форме гликогена в печени (примерно 100–150 г), а превышение верхней границы инициирует преобразование глюкозы и фруктозы в триглицериды. Это нарушает привычную последовательность цикла Рэндла. Во время дефицита калорий фруктоза тоже может превращаться в глюкозу, но какая-то ее часть неизбежно превратится в триглицериды. [877] Свежие фрукты полезно употреблять в умеренных количествах, но переизбыток этих натуральных продуктов может спровоцировать метаболический синдром, особенно в отношении повышенного уровня триглицеридов. Чтобы случайно не переступить границу нормы, ограничивайтесь несколькими порциями фруктов с низким содержанием сахара (например, ягод) в день. Безалкогольные напитки, подслащенные фруктозой, связывают с развитием резистентности к инсулину. [878]

● Сидячий образ жизни. Физическая активность выступает в качестве основного признака, по которому судят о чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе. [879] Проявление физической активности способствует нормальному поглощению глюкозы клетками и поддерживает гомеостаз глюкозы в ответ на потребление углеводов. Мышечные сокращения влекут за собой транслокацию рецептора глюкозы GLUT4 на клеточную мембрану. GLUT4 способен усиливать поглощение глюкозы, задействуя механизм, отличающийся от того, каким пользуется инсулин. [880] Поэтому уже сложившуюся резистентность к инсулину или диабет можно исправить через активацию GLUT4 с помощью физических упражнений. Это поможет снизить концентрацию глюкозы и инсулина, тем самым предупредив развитие гиперинсулинемии.

● Хронический стресс и высокий уровень кортизола способствуют повышению уровня сахара и инсулина в крови, а также артериального давления, что в дальнейшем, при хроническом повышении уровня гормона стресса в крови, приводит к инсулинорезистентности. [881] Кортизол ингибирует поглощение глюкозы, нарушая транслокацию глюкозных транспортеров, таких как GLUT4. [882] Кроме того, стресс побуждает активнее накапливать жир в брюшной полости вместо того, чтобы отправлять его в подкожный слой. Практики осознанности и направления внимания для снижения стресса, например, медитация и йога, доказанно улучшают симптомы резистентности к инсулину. [883]

● Депривация сна и бессонница имеют огромное значение для чувствительности организма к инсулину и гомеостаза глюкозы. Недостаток сна нарушает толерантность к глюкозе, способствует повышению уровня сахара и кортизола в крови, повышает резистентность к инсулину. Даже если плохо или мало спать всего одну ночь, то этого достаточно, чтобы повысить уровень биомаркеров преддиабета на короткое время. [884] Если вы плохо выспались, то процесс поглощения глюкозы на следующий день встретит значительные трудности и будет иметь место толерантность к ней. Поэтому очень важно избегать продуктов с высоким гликемическим индексом после недостаточного ночного сна, так как они поднимают уровень сахара в крови до пикового уровня, а организм не может его нормально преобразовать.

● Нарушение циркадных ритмов способствует развитию резистентности к инсулину и ослабляет работу поджелудочной железы. [885] После повреждения главного центра циркадных ритмов в гипоталамусе у грызунов развивается резистентность к инсулину на восемь недель. Люди, которые работают по сменному графику, сильнее рискуют заболеть диабетом вследствие нарушенной толерантности к глюкозе из-за сбитых циркадных ритмов. [887] Циркадные ритмы сбиваются из-за перемещений в другие часовые пояса, посменной работы, нерегулярного режима сна и бодрствования, приемов пищи без определенной периодичности и в тех случаях, когда человек остается бодрствовать после привычного времени отхода ко сну. Это неизбежно приводит к стрессу и воспалительным процессам, из-за чего становится сложнее поддерживать гомеостаз глюкозы. Исследования диеты с учетом ограниченного окна питания при участии людей показали, что сужение окна питания до восьми часов и меньше усиливает экспрессию генов аутофагии, сиртуинов и повышает чувствительность к инсулину по сравнению с питанием в течение 12 часов. [888]

● Воздействие синего света в ночное время подавляет производство мелатонина, гормона сна, что может привести к инсулинорезистентности. [889] Исследования методом наблюдений позволили обнаружить корреляцию между воздействием света в ночное время, ожирением и диабетом второго типа. [890, 891] Когда приемы пищи и физическая активность находятся под контролем, яркий окружающий свет снижает чувствительность к инсулину у здоровых людей в зависимости от времени. [892] Когда освещение оптимально согласовано с циркадными ритмами, человек подвергается воздействию синего света только в первой половине дня. Вечером и ночью полезно видеть только красный и желтый свет. Чтобы защитить свои циркадные ритмы и качество сна, нужно отказаться от искусственной подсветки вечером и носить очки, блокирующие синий свет.

● Трансжиры и растительные масла. Такие продукты, как маргарин, кукурузное, соевое, сафлоровое, хлопковое и каноловое масло способствуют окислительному стрессу, воспалению и резистентности к инсулину. [893] Они вызывают воспаление, стимулируют процессы окисления и совершенно не приносят никакой пользы для здоровья. Хроническое воспаление открывает дорогу резистентности к инсулину. [894] Когда крысам с инсулинорезистентностью дали противовоспалительную добавку с омега-3-жирными кислотами, их состояние улучшилось. [895] Люди, которые употребляют большое количество омега-6-растительных масел из семян, ухудшают свой липидный профиль и усугубляют резистентность к инсулину. [896, 897, 898] Подробнее об этом в шестой главе.

● Курение способствует развитию резистентности к инсулину и диабета второго типа. [899, 900] Эту нездоровую атмосферу создают табачный дым и различные содержащиеся в сигаретах канцерогены. У здоровых курильщиков при выкуривании 24 сигарет в день повышается расход энергии за одни сутки на 10 % из-за активации симпатической нервной системы. [901] Курение резко повышает мобилизацию липидов, а также окисление свободных жирных кислот и липопротеинов очень низкой плотности с высоким атерогенным потенциалом. [902] Интересно, что отказ от курения также повышает риск развития диабета второго типа из-за появления лишнего веса. [903] Риск развития диабета второго типа наиболее высок на второй год после отказа от курения. [904] Никотин и курение подавляют аппетит, а отказ от этой вредной привычки может вызывать желание больше есть. [905] Чтобы не допустить появление лишнего веса, можно облегчить отказ от курения с помощью никотиновых пластырей или жевательной резинки. Никотин оказывает ноотропное воздействие и регулирует AMPK, которая участвует в поддержании энергетического баланса и окисления жиров. [906]

● Чрезмерное употребление алкоголя. Умеренность в алкоголе связана с низким риском развития диабета второго типа. [907] По-видимому, это опосредовано повышенной чувствительностью к инсулину, противовоспалительными путями и адипонектином. [908, 909] Метаанализ позволил выявить, что употребление алкоголя в умеренных количествах улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина натощак у женщин, но не у мужчин. [910] Однако это относится только к алкогольным напиткам без добавления сахара и фруктозы. Однако бесконтрольное употребление алкоголя и опьянение вызывают окислительный стресс, который оттягивает на себя энергию ото всех остальных процессов организма. Алкоголь повреждает печень, способствует ее жировому поражению и накапливанию висцерального жира. [911]

● Дефицит магния влияет на функцию бета-клеток поджелудочной железы, тормозит репарацию ДНК, вызывает резистентность к инсулину, сердечно-сосудистые заболевания, диабет второго типа, остеопороз, гипергликемию и гиперинсулинемию. [912, 913]

• Биологически активные добавки с магнием улучшают показатели глюкозы натощак у больных диабетом и нормализуют толерантность к глюкозе у людей с предрасположенностью к развитию диабета. [914] Прием добавок с магнием от четырех месяцев и дольше помогает улучшить чувствительность к инсулину и уровень глюкозы натощак как у больных диабетом, так и у людей без этого заболевания. [915] Магний улучшает ситуацию с инсулинорезистентностью у людей с пониженным содержанием магния в крови. [916]

• Гипергликемия и гиперинсулинемия усиливают производство митохондриальных активных форм кислорода, которые снижают антиоксидантные качества глутатиона. [917, 918, 919, 920, 921] Дефицит магния тоже негативно сказывается на глутатионе, [922] который представляет собой важный антиоксидант, необходимый для защиты легких, особенно в период вирусной инфекции. Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия у тех, кто употребляет большое количество сахара, способствует развитию почечных причин недостатка магния и снижает концентрацию магния внутри клетки. [923]

• Низкий уровень магния в сыворотке крови повышает риск тромбоза, что особенно опасно при коронавирусной инфекции, так как COVID-19 тоже связан с тромбозом. [924, 925] In vivo магний оказывает противотромбическое действие и снижает риск смертности при легочной тромбоэмболии, [926] вследствие чего можно сделать вывод, что магний – это природный антикоагулянт.

• Метформин, диуретики и ингибиторы протонной помпы, которые часто прописывают при диабете второго типа, снижают уровень магния. Это происходит из-за понижения кислотности желудка и ухудшения растворяемости и всасывания магния в кишечнике. [927, 928] Диуретики усиливают выделение магния с мочой.

● Дефицит витамина С тоже вносит свой вклад в развитие резистентности к инсулину. Дополнительный прием антиоксидантов при диабете второго типа может улучшить состояние пациентов и постепенно свести на нет патогенез диабета. [929] Дисбаланс между сокращением эндогенных антиоксидантов и возрастающим производством активных форм кислорода вводит организм в состояние хронического системного воспаления, которое дает толчок множеству патологий. Если принимать по 500 мг витамина С дважды в день, то можно потенциально улучшить провоспалительные маркеры, такие как CRP и IL-6, у пациентов с ожирением/диабетом. [930] Витамин С перорально повышает полиморфноядерный фагоцитоз у больных сахарным диабетом [931] и улучшает толерантность к глюкозе у пациентов старшего возраста. [932] Ежедневный прием 1000 мг витамина С (по 500 мг дважды в день) помогает снизить уровень сахара и липидов в крови при диабете второго типа. [933] Аскорбиновая кислота улучшает чувствительность к инсулину скелетной мускулатуры при диабете второго типа. [934]

● Нехватка хрома нарушает метаболизм глюкозы и снижает чувствительность к инсулину. Доказано, что хром снижает уровень глюкозы и резистентность к инсулину в L6 скелетных мышц за счет регуляции путей поглощения глюкозы и чувствительности к инсулину. [935] Хром необходим для регуляции уровня сахара в крови. Недостаток ванадия тоже может быть существенным фактором ухудшения метаболического здоровья, хотя для окончательного вывода требуется больше исследований на тему его пользы и возможных рисков. [936]

● Недостаточная аутофагия и низкая скорость обновления клеточной популяции. Нарушение аутофагии макрофагов вызывает резистентность к инсулину у людей с ожирением, потому что жировые клетки, находящиеся в состоянии воспаления, производят слишком много активных форм кислорода, которые в норме устраняются посредством аутофагии. [937] Недостаток аутофагии в печени у людей с ожирением вызывает напряженную работу эндоплазматического ретикулума и резистентность к инсулину. [938] Аутофагию в печени подавляют резистентность к инсулину и гиперинсулинемия. [939] Инсулин ингибирует формирование ключевых генов аутофагии. Исследования на грызунах показывают, что голодание или ограничение калорий повышает аутофагию в миокарде. [940] Это помогает жизненно важным органам переживать периоды без доступа к энергии.

Метаболический синдром и резистентность к инсулину не наступают в одночасье. Эти заболевания – результат многолетнего пренебрежения здоровым образом жизни и правильным питанием. Плюс ко всему рацион, состоящий из рафинированных углеводов и сахара, очень быстро ухудшает состояние при метаболическом синдроме. В этом случае уровень инсулина и глюкозы натощак может достичь показателей резистентности к инсулину за считанные недели. [941]