Понимая диабет. Последние научные данные о диагностике, контроле и лечении диабета

К настоящему времени предложено много гипотез и кандидатов на роль триггеров развития СД1. Но прежде, чем приступить к их обсуждению, стоит сказать, что пока точно установленных факторов не обнаружено и нужно держать в голове все ограничения относительно имеющихся результатов исследований. У нас по-прежнему нет стройной теории, которая бы по пунктам расписывала, как идет развитие заболевания. Но есть отдельные наработки, про них и стоит поговорить.

Начнем мы с обсуждения вирусов и бактерий как одних из возможных виновников возникновения СД1. Было отмечено, что существует взаимосвязь между сезонным распределением диагнозов СД1 (с наименьшим числом летом) и количеством вирусных инфекций, большинство из которых возникает в холодные месяцы, а также со вспышками вирусных инфекций, таких как эпидемический паротит и краснуха [9]. В последние несколько лет исследования в основном были сосредоточены на изучении энтеровирусов, особенно вирусов Коксаки. Так, например, в одном из исследований у четырех из шести вновь диагностированных пациентов с СД1 в образцах биопсии поджелудочной железы выявили РНК энтеровируса. При том что ни в одной из шести контрольных биопсий РНК вируса выявлено не было [10].

Кроме того, повышенное количество энтеровирусов в стуле в раннем младенчестве задолго до развития антител к клеткам поджелудочной железы было ассоциировано с увеличением риска развития СД, как и развитие энтеровирусной инфекции во время беременности [11,12]. Каким образом энтеровирусы могут влиять на островки поджелудочной железы, вопрос тоже интересный. Обсуждается как прямое повреждающее действие, так и опосредованное, через развитие воспаления. Еще одной интересной гипотезой является гипотеза мимикрии. Она заключается в том, что внешние антигены, например энтеровируса, могут иметь структурное сходство с определенными антигенами клеток хозяина. Иммунная система будет создавать антитела против антигена энтеровируса, которые могут в некоторой степени связываться и с антигенами хозяина. В данном случае с антигенами β-клеток поджелудочной железы. Это подтверждается некоторыми исследованиями, которые показывают наличие возможности для антител, вырабатываемых против энтеровирусов, связываться с отдельными антигенами β-клеток [13]. Более того, сообщалось о связи между ротавирусной инфекцией и повышением уровня антител к островковым клеткам в одном из исследований, а вакцинация против ротавируса была ассоциирована со снижением риска развития СД1 [14]. К сожалению, эти данные не были подтверждены в финском исследовании, что говорит о необходимости дальнейшего изучения этого вопроса [15].

В целом все это не обязательно говорит о наличии причинно‑следственных связей между вирусами и развитием СД1. Наличие тех же энтеровирусов в ткани поджелудочной железы может быть следствием переноса энтеровируса вместе с макрофагами, которые были до этого заражены вирусом, пока находились в крови. Было показано, что вирус Коксаки B4 умеет заражать этот вид клеток в крови, количество которых также увеличивается в островках поджелудочной железы у пациентов с СД1 [16]. Но и полностью отметать вклад инфекционного фактора в развитие заболевания не стоит. Хотя это и не означает необходимость использования каких-то противовирусных препаратов или специальных протоколов для борьбы с вирусами. Такое лечение не имеет ни достаточных оснований, ни доказанной эффективности. Вирус мог в какой-то момент времени попасть в организм человека, даже не вызвав никакого заболевания. Но сам факт контакта иммунной системы с вирусом или бактерией запустил дальнейшую цепочку аутоиммунного процесса.

Когда пациенту с аутоиммунным заболеванием, в том числе СД1, предлагается изгнать какие-то патогены из организма, которые якобы виновники его болезни, к дальнейшим советам данного специалиста лучше не прислушиваться.

Влияние различных факторов питания на риск развития СД1 также интенсивно изучается. Проведено достаточно большое количество исследований конкретных пищевых компонентов и целых групп продуктов, их относительного количества в рационе и связи возраста начала их употребления с СД1. Однако, как и для инфекционного фактора, результаты исследований противоречивы. К примеру, изучался защитный эффект ненасыщенных жирных кислот. В отдельных исследованиях показано, что полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты положительно влияют на многие звенья воспаления, включая выделение различных биологически активных веществ (хемокинов, простагландинов и т. д.), которые являются важными участниками аутоиммунных реакций [17]. Означает ли это, что омега-3 могут снижать риск развития СД1, вопрос спорный. Отдельные работы, говорящие о возможной протективной роли потребления омега-3 в детстве, есть [18]. Но опять же не надо делать скоропалительных выводов и пичкать ребенка добавками с омегой. Куда больше пользы будет от внедрения рыбы в его рацион на регулярной основе. Даже если окажется, что омега-3 никакого значимого влияния на риск СД1 не дают.

Естественно, изучался и вопрос влияния глютенсодержащих продуктов. Но как бы ни кричали противники глютена о нем как о вселенском зле, результаты исследований показали, что, если глютенсодержащие продукты вводятся в рацион ребенка только после 9‑месячного возраста, это может повышать риск развития аутоиммунного ответа в β-клетках поджелудочной железы [19]. Небезынтересным является и вопрос влияния молока, причем как женского грудного, так и коровьего. Кормление грудным молоком имеет существенное влияние на состав кишечной микробиоты у младенцев с преобладанием бифидобактерий из-за их специфической способности метаболизировать олигосахариды грудного молока. Снижение доли бифидобактерий, возможно, имеет значение и увеличивает риски аутоиммунного процесса по отношению к поджелудочной железе [20]. Коровьему молоку повезло меньше, поскольку были получены данные о связи между ранним введением коровьего молока в рацион и риском СД1. Но результаты исследований противоречивы, и не все вообще находят такую связь.

Противоречивы и исследования по витамину D. В одних исследованиях обнаруживается корреляция между низким уровнем витамина D и развитием СД1, в других такой корреляции не отмечают. Несмотря на множество данных об эффектах влияния активной формы витамина D на иммунную систему, говорить о безусловном его вкладе в процесс развития СД1 пока преждевременно. Тем более преждевременно говорить о каких-либо дозах или схемах его назначения.

Существуют вполне четкие рекомендации по профилактическому приему витамина D для детей разных возрастов.

Их и нужно придерживаться. И не с целью предотвратить СД1, а в первую очередь для здоровья костей.

Изучались и другие факторы, такие как количество различных микроэлементов в крови, потребление нитратов и нитритов с пищей и водой, но, как и для большинства исследований по факторам окружающей среды, однозначных выводов сделать пока невозможно. Скорее всего, нет одного-единственного пути формирования аутоиммунного процесса, и у каждого человека формируется свой набор из генов и факторов окружающей среды, которые в какой-то момент запускают иммунный ответ против β-клеток и приводят к развитию СД1. Но исследования продолжаются, и со временем мы однозначно будем знать больше.

* * *

У вас может возникнуть вопрос, а как вообще подтвердить, что у пациента именно СД1. Безусловно, есть достаточно очевидные ситуации, когда диабет развивается в детском или подростковом возрасте, возникают острые осложнения, такие как кетоацидоз, и имеет место четкая симптоматика в виде снижения массы тела, частых мочеиспусканий и постоянной жажды. Но бывают и менее очевидные случаи.

В такой ситуации может помочь определение С-пептида, про который мы говорили ранее. Его низкий уровень говорит об абсолютной недостаточности инсулина и сдвигает диагноз в сторону СД1. С другой стороны, нам на помощь приходит понимание того факта, что СД1 – это аутоиммунное заболевание. К настоящему времени идентифицировано несколько видов антител, количество которых повышено у людей с СД1. Это антитела к инсулину (IAA), антитела к ферменту глутаматдекарбоксилазе 65 (GAD65), к антигену IA-2 (IA-2A) и переносчику цинка 8 (ZnT8A) [21]. Измерение уровней этих антител в крови помогает подтвердить наличие СД1 в неоднозначных ситуациях.

Однако стоит иметь в виду, что не все они бывают повышены одновременно и не в 100 % случаев. Первыми обычно обнаруживаются антитела к инсулину и глутаматдекарбоксилазе, причем антитела к GAD65 присутствуют примерно у 70 % пациентов с СД1 на момент постановки диагноза. Антитела к антигену IA-2A обычно появляются позже и присутствуют примерно у 60 % пациентов с СД1 на момент постановки диагноза. В свою очередь, антитела к ZnT8 также появляются позже, чем антитела к инсулину, но при этом исчезают почти сразу после развития СД1 [22]. Кроме того, поскольку все эти антитела обычно появляются до развития непосредственно самого диабета, их можно использовать для изучения групп повышенного риска и возможного прогнозирования развития СД1.

Чтобы убедительно говорить о повышенном риске СД1 на основе анализа на антитела, нужно иметь повышение как минимум двух из них. Если присутствует повышение только одного из антител, риск СД1 все еще довольно мал. Так, по данным одного из исследований, только у 15 % детей со стойким повышением одного из антител имело место развитие СД1 в течение 10 лет, в то время как при повышении двух антител СД1 развился у 70 % детей в исследуемой популяции [23]. Но даже при наличии нескольких антител существует вариабельность в скорости развития СД1.

Эта вариабельность связана с возрастом появления этих антител, их уровнем, степенью сродства^[1] к соответствующим антигенам и наличием определенных генотипов, связанных с риском развития СД1. И в целом не рекомендуется определять эти антитела всем людям для оценки их индивидуального риска, принимая во внимание еще и факт возможных ложноположительных результатов. Тем не менее для родственников первой линии родства с человеком с СД1 это возможная, но не обязательная опция [23]. Наличие антител не будет говорить о 100 %‑ной вероятности развития СД1, а их отсутствие сейчас не означает, что в какой-то момент в будущем они не появятся. В общем, везде есть свои нюансы, и не все так просто, как хотелось бы.

Представление о риске развития СД1 на основе наличия антител позволило выделить несколько стадий в развитии СД1 [24]. Первая стадия СД1 определяется как наличие двух или более аутоантител, но с нормальными показателями глюкозы. Вторая стадия характеризуется переходом от нормальных показателей глюкозы к ее повышению, но до значений, характерных для предиабета, на фоне продолжающегося аутоиммунного процесса и сохраняющихся положительных антителах. Третья стадия соответствует наличию сахарного диабета. В большинстве случаев человек узнает про заболевание на 3-й стадии и куда реже на 2-й.

В последние годы наметилась тенденция среди сторонников альтернативной медицины заниматься снижением антител при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Особенно это популярно у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. Но, как и при этом заболевании, при СД1, несмотря на важность антител в качестве маркеров имеющегося аутоиммунного процесса, они не являются основными факторами повреждающего действия по отношению к β-клеткам. Основной «урон» наносят иммунные клетки: лимфоциты, макрофаги и др.

Гнаться за снижением антител – это бесперспективное занятие, которое само по себе не даст никакого значимого эффекта.

Тем более что есть пациенты с СД1, у которых вообще никакого повышения антител не выявляется.

А вот исследования по поиску препаратов, способных затормозить аутоиммунный процесс против β-клеток поджелудочной железы, активно ведутся. Исходно пытались использовать препараты, которые обладают подавляющим действием на иммунную систему в целом. В настоящее время исследования сфокусированы на разработках лекарств, которые действуют на отдельные звенья иммунной системы, например на провоспалительные молекулы, на рецепторы, участвующие во взаимодействии иммунных клеток. В некоторых исследованиях получены обнадеживающие результаты. Например, моноклональное антитело к рецептору СD3, расположенному на лимфоцитах, продемонстрировало способность замедлять развитие СД1 до двух лет у предрасположенных лиц [25]. Однако пока мы имеем лишь предварительные результаты на небольшом количестве наблюдений, и нужно больше данных и дальнейшие разработки. Тем более что любая такая терапия сопряжена с возможным развитием нежелательных явлений, и важно корректно оценивать соотношение польза-риск.

* * *

Понимание работы иммунной системы улучшилось не только в контексте иммунных заболеваний, но в и в отношении онкологических. В последнее время было разработано несколько препаратов, которые влияют на так называемые иммунные контрольные точки (immune сheck points). Эти препараты (ингибиторы иммунных контрольных точек) значительно улучшили выживаемость у онкологических больных с некоторыми формами рака за счет их способности активировать отдельные механизмы иммунной системы человека в борьбе со злокачественными клетками. К сожалению, эта активация имеет и обратную сторону. У части пациентов возникают иммуноопосредованные нежелательные явления, в том числе в органах эндокринной системы.

В систематическом обзоре, включающем 7551 пациентов, дебют СД на фоне лечения данными препаратами произошел у 0,2 % пациентов [26]. Начало заболевания обычно имеет выраженную симптоматику в виде снижения массы тела, учащенного мочеиспускания, жажды и во многих случаях сопровождается развитием диабетического кетоацидоза. То есть, как и при СД1, возникает дефицит инсулина, что подтверждается низкими или неопределяемыми значениями С-пептида и необходимостью постоянного использования препаратов инсулина [27]. Все эти особенности делают данный тип диабета очень похожим на СД1, однако положительные антитела определяются только в половине случаев. Нужно ли выделять его в отдельный тип или рассматривать как частный вариант СД1, вопрос дискутабельный. Однако с учетом широкого распространения иммунотерапии в лечении онкологических заболеваний нужно быть осведомленным о таком варианте развития СД.

* * *

Лечение СД1 – это в первую очередь инсулинотерапия, так как у человека формируется абсолютный недостаток инсулина, а эффективных методов восстановления β-клеток или хотя бы замедления их потери пока не разработано. К сожалению, периодически встречаются случаи, когда родители или сам пациент не готовы принять факт необходимости пожизненного использования препаратов инсулина, особенно когда в их голове слово «гормон» имеет исключительно отрицательные коннотации. Это заставляет родителей искать альтернативные методы лечения у людей, обещающих излечение от СД1. Если это действительно СД1, заканчиваются такие истории печально. Без инсулинотерапии у пациента возникают острые осложнения, которые приводят его в отделение реанимации. Я не пытаюсь вас сейчас запугать, просто грустно видеть, как отрицание адекватных методов терапии приводит к таким трагедиям, особенно у детей, которые зачастую не могут сами повлиять на свое лечение и полностью зависят от родителей.

Пример с открытием инсулина и разработкой препаратов инсулина для лечения сахарного диабета хорошо иллюстрирует прогресс науки и показывает, как многого можно достичь на этапе этого прогресса, не забывая о том, что всегда есть куда двигаться дальше. Люди с СД1 до открытия инсулина и начала его использования умирали в достаточно раннем возрасте. Что уж говорить про их качество жизни. Все изменилось в 1921 году, когда Фредерик Бантинг и его помощник Чарльз Бест выяснили, как выделить инсулин из поджелудочной железы собаки, и использовали этот раствор для лечения другой собаки с сахарным диабетом [28]. Благодаря этому успеху ученые вместе с коллегами Коллипом и Маклеодом продолжили исследование, разработав более чистый раствор инсулина из поджелудочной железы крупного рогатого скота.

В январе 1922 года Леонард Томпсон, 14‑летний мальчик с СД1, стал первым человеком, которому сделали инъекцию инсулина.

Этот эксперимент также увенчался успехом, и в 1923 году Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию по медицине, которую разделили с Бестом и Коллипом. Вскоре после этого фармакологическая компания Eli Lilly начала масштабное производство инсулина. В последующие десятилетия производители разработали несколько типов инсулинов более медленного действия, первый из которых был представлен фармакологической компанией Novo Nordisk в 1936 году. Инсулин крупного рогатого скота и свиней много лет использовался для лечения диабета и спас много жизней, однако он не был идеальным, так как вызывал аллергические реакции, формирование антител и не всегда обеспечивал адекватный контроль диабета. Первый генно-инженерный «человеческий» инсулин был получен в 1978 году с использованием бактерий кишечной палочки, в которую «вставили» ген инсулина и «заставили» его производить. Вот вам и генно-модицифированные организмы, которых некоторые так боятся! В 1982 году компания Eli Lilly начала продавать первый коммерчески доступный биосинтетический человеческий инсулин под торговой маркой «Хумулин». В настоящее время инсулин выпускается во многих формах: от обычного человеческого инсулина, идентичного тому, который организм вырабатывает самостоятельно, до аналогов быстрого и длительного действия. Хотя инсулин и не способен излечить от диабета, тем не менее он буквально спас миллионы жизней.

* * *

В большинстве случаев инсулинотерапия начинается в так называемом базис-болюсном режиме [23]. Базальный инсулин – это тот, который нужен для поддержания нормального уровня глюкозы вне приемов пищи. Болюсный инсулин нужен, чтобы скорректировать повышение глюкозы в связи с приемами пищи или если глюкоза слишком сильно повысилась вне еды. Когда впервые начинается терапия инсулинами, требуется некоторое время, чтобы подобрать правильные дозы. Потребность в инсулине часто меняется в течение жизни. Изменения в массе тела, питании, состоянии организма (включая беременность), уровне активности и интенсивности работы могут повлиять на потребность в инсулине. Именно поэтому важной частью терапевтического плана пациента с СД1 является обучение.

Как мы уже сказали, существует несколько типов инсулина. Они классифицируются в зависимости от быстроты действия и продолжительности эффекта.

Известные нам инсулины:

• ультракороткого действия, например инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин;

• короткого действия, например обычный человеческий инсулин;

• средней продолжительности действия: инсулин НПХ;

• длительного действия: инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин деглудек.

Большинство инсулинов производится в концентрации 100 единиц на миллилитр. Существуют также более концентрированные формы инсулина, которые позволяют доставлять такое же количество единиц, но в меньшем объеме. Например, в России зарегистрирован инсулин гларгин U-300, который в три раза концентрированнее своего аналога гларгина U-100.

Базальный инсулин вводится один – два раза в день, в зависимости от того, используется ли препарат длительного или средней продолжительности действия. Инсулины длительного действия чаще всего вводятся один раз в день, хотя возможно и двукратное введение для инсулина детемир. Инсулины НПХ обычно вводятся два раза в день, правда, от их использования у пациентов с СД1 специалисты стараются отходить. Количество введений болюсного инсулина, по сути, не ограничено и зависит от того, сколько было приемов пищи в течение дня и были ли эпизоды повышения уровня глюкозы. Будет заблуждением считать, что болюсный инсулин нужно вводить строго три раза в день перед основными приемами пищи.

Инъекции инсулина следует делать в подкожную жировую клетчатку, так как она имеет относительно неактивное и стабильное кровоснабжение, что несколько увеличивает время от момента введения препарата до его поступления в кровь, а также делает более предсказуемой скорость его всасывания. Внутримышечное введение инсулина, особенно в активно работающую мышцу, может привести к быстрому всасыванию и вызвать гипогликемию. Кроме того, внутримышечные инъекции инсулина связаны с более частым появлением кровоподтеков и боли в месте введения. Непреднамеренное внутримышечное введение происходит чаще с более длинными иглами, у более худых людей и тех, кто часто использует конечности в качестве мест для введения, а не область живота.

Ряд факторов может влиять на всасывание инсулина из подкожной жировой клетчатки. Физические упражнения, горячая ванна, сауна или массаж места инъекции могут ускорить всасывание инсулина, что способно привести к внезапному снижению уровня глюкозы в крови. Поэтому нужно проверять уровень глюкозы в крови, оценивать необходимость дополнительного приема углеводов и стараться избегать введения инсулина прямо перед посещением сауны.

С другой стороны, липодистрофии – участки разрастания или уменьшения подкожной клетчатки в местах частого введения инсулина – могут как уменьшать, так и увеличивать скорость всасывания инсулина, делая его непредсказуемым, что негативным образом влияет на контроль СД1 [29]. Важно избегать таких участков при введении инсулина. То же самое касается и областей воспаления, отеков и ран.

Область живота является наиболее удобным местом для введения инсулина, обеспечивающим быстрое и воспроизводимое всасывание вещества по сравнению с другими участками [30]. При инъекции инсулина в подкожную жировую клетчатку живота введение следует делать не менее чем на 1 см выше лобкового симфиза, на 1 см ниже нижнего ребра и на 1 см отступая от пупка. Инъекция в передне-боковую часть бедер или ягодиц (обычно верхний наружный квадрант) также может использоваться, однако стоит учитывать, что скорость всасывания инсулина в этих местах ниже и существует более высокий риск внутримышечного введения. Инъекция в верхние конечности (область трицепса) обычно не рекомендуется из-за ограниченного количества подкожной жировой клетчатки и риска внутримышечного введения инсулина. Современные аналоги инсулина (как быстрого действия, так и длительного действия) можно вводить подкожно в любой участок из рекомендуемых, так как скорость всасывания данных инсулинов не слишком сильно зависит от конкретного места введения.